1. Vispārīgais jautājums
1. Šajā pielikumā noteiktas pamatprasības reģistrācijas dokumentācijai:
1.1. administratīviem datiem - 1.modulis;
1.2. kvalitātes, neklīniskiem un klīniskiem kopsavilkumiem - 2.modulis;
1.3. ķīmiskai, farmaceitiskai un bioloģiskai informācijai par zālēm, kuras satur ķīmiskās un bioloģiski aktīvās vielas, - 3.modulis;
1.4. neklīniskiem ziņojumiem - 4.modulis;
1.5. klīniskās izpētes ziņojumiem - 5.modulis.
2. 1.modulis. Administratīvie dati
2. Sniedz reģistrācijas dokumentācijas 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa satura rādītāju.
3. Iesnieguma veidlapā norāda:
3.1. zāles, uz kurām attiecas reģistrācijas iesniegums (to nosaukums, aktīvās(-o) vielas(-u) nosaukums, zāļu forma, lietošanas veids, stiprums un galīgais noformējums (arī iepakojums);
3.2. iesnieguma iesniedzēja firmas nosaukumu un adresi, zāļu ražotāja nosaukumu un adresi un ražotnes vietas, kas iesaistītas dažādos ražošanas posmos, tai skaitā galaprodukta ražotāju un aktīvās(-o) vielas(-u) ražotāju(-us) un, ja nepieciešams, - importētāja nosaukumu un adresi;
3.3. iesnieguma veidu un iesniegtos paraugus, ja tādi ir;
3.4. un pielikumā pievieno:
3.4.1. zāļu ražošanas atļaujas (licences) kopijas;
3.4.2. to valstu sarakstu, kuras piešķīrušas šī pielikuma 3.4.1.apakšpunktā minēto licenci;
3.5. detalizētu informāciju par:
3.5.1. reģistrācijas iesniegumā norādītajām zālēm;
3.5.2. reģistrācijas iesnieguma iesniedzēja juridisko statusu;
3.5.3. paredzamo zāļu reģistrācijas īpašnieku un ražotāju(-us);
3.5.4. zāļu statusu reti sastopamu slimību ārstēšanai;
3.5.5. zinātnisko informāciju;
3.5.6. pediatrijas attīstības programmu.
4. Zāļu apraksts atbilst šo noteikumu 21.punktam.
5. Piedāvātais marķējuma teksts primārajam un sekundārajam iepakojumam, kā arī lietošanas instrukcijai atbilst normatīvajiem aktiem par zāļu marķēšanas kārtību un zāļu lietošanas instrukcijai izvirzāmajām prasībām. Iesniedz attiecīgo zāļu primārā un sekundārā iepakojuma, marķējuma un lietošanas instrukciju paraugus vai maketus.
6. Ja iespējams, administratīvajiem datiem pievieno:
6.1. Eiropas Ekonomikas zonas valstīs jau apstiprināto zāļu aprakstu kopijas;
6.2. to valstu sarakstus, kurās iesniegts reģistrācijas iesniegums.
7. Ekspertu novērtējuma ziņojumi par reģistrācijas dokumentācijas dokumentiem un datiem (reģistrācijas dokumentācijas daļa) ir detalizēti izstrādāti, īpaši par 3., 4. un 5.moduli (attiecīgi ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija, neklīniskās izpētes dokumentācija un klīniskās izpētes dokumentācija). Minētajos ziņojumos ir pievērsta uzmanība kritiskajiem punktiem, kas saistīti ar zāļu kvalitāti, un pētījumiem, kuri veikti ar dzīvniekiem un cilvēkiem, un ir norādīti novērtējumam svarīgie dati. Minētās prasības ievēro 2.modulī, sniedzot vispārēju kvalitātes pārskatu, neklīniskās izpētes pārskatu (dati no pētījumiem, kas veikti ar dzīvniekiem) un klīniskās izpētes pārskatu. 1.modulī iekļauj ekspertu (ar piemērotu tehnisko vai profesionālo kvalifikāciju) parakstītu deklarāciju kopā ar īsu informāciju par viņu izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi. Ekspertam ir atbilstoša tehniskā vai profesionālā kvalifikācija. Eksperta un reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja profesionālās attiecības ir deklarētas.
8. Īpašās prasības dažādiem reģistrācijas iesniegumiem ir norādītas šo noteikumu 4.pielikumā.
9. Ja nepieciešams, reģistrācijas iesniegumā iekļauj vides riska (visi riski, kas saistīti ar nevēlamu ietekmi uz vidi) novērtējuma pārskatu. Pārskatā:
9.1. novērtēts iespējamais vides risks zāļu lietošanas vai iznīcināšanas dēļ un sniegti priekšlikumi attiecīgajam zāļu marķējumam;
9.2. pievērsta uzmanība vides riskam, kas saistīts ar tādu zāļu izplatīšanu vidē, kas satur ģenētiski modificētus organismus atbilstoši Eiropas Savienības un Latvijas Republikas normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē;
9.3. 1.moduļa pielikumā norāda vides risku un iekļauj:
9.3.1. ievadu;
9.3.2. rakstisku apliecinājumu (kopiju) par piekrišanu ģenētiski modificētu organismu apzinātai izplatīšanai vidē (izpētes un attīstības nolūkā);
9.3.3. informāciju par ģenētiski modificētu organismu atklāšanas un identificēšanas metodēm un kodu;
9.3.4. vides riska novērtēšanai svarīgu papildinformāciju par ģenētiski modificētiem organismiem vai produktu saskaņā ar normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētiem organismiem;
9.3.5. vides riska novērtējuma ziņojumu, kas sagatavots saskaņā ar normatīvajiem aktiem par ģenētiski modificētiem organismiem;
9.3.6. atzinumu (ņemot vērā minēto informāciju un vides riska novērtējuma ziņojumu), kurā iesaka atbilstošo riska vadīšanas vai kontroles stratēģiju, ietverot tajā plānu attiecīgo pārdoto ģenētiski modificēto organismu un produktu uzraudzībai pēc to laišanas tirgū un visus īpašos datus, kas jānorāda zāļu aprakstā, marķējumā un lietošanas instrukcijā;
9.3.7. informāciju par sabiedrības informēšanas pasākumiem;
9.4. sniedz informāciju par autoru:
9.4.1. autora paraksts un datums;
9.4.2. izglītība;
9.4.3. apmācība;
9.4.4. profesionālā pieredze;
9.4.5. paziņojums par autora attiecībām ar reģistrācijas iesnieguma iesniedzēju.
3. 2.modulis. Kopsavilkumi
3.1. Vispārīgie jautājumi
10. 2.modulī ir apkopoti:
10.1. ķīmiskie, farmaceitiskie, bioloģiskie, neklīniskās izpētes un klīniskās izpētes dati, kas sniegti 3., 4. un 5.modulī;
10.2. šo noteikumu 20.punktā minētie kopsavilkumi.
11. Uzmanība ir pievērsta kritiskiem punktiem, un tie ir analizēti. Ir sniegti faktu kopsavilkumi (arī tabulās). Ziņojumos ir sniegtas savstarpējas norādes uz tabulām vai uz informāciju, kas ietverta 3.modulī (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija), 4.modulī (neklīniskās izpētes dokumentācija) un 5.modulī (klīniskās izpētes dokumentācija).
3.2. Kopsavilkumi
12. Kopsavilkumos ir sniegts kopējais satura rādītājs, kas iekļauj atbilstoši 2., 3., 4. un 5.modulim iesniegtās zinātniskās dokumentācijas satura rādītāju.
13. Ievadā ir sniegta informācija par reģistrējamo zāļu farmakoterapeitisko klasi, darbības veidu un paredzēto klīnisko lietošanu.
14. Vispārējā kvalitātes kopsavilkumā:
14.1. sniegts pārskats par ķīmiskajiem, farmaceitiskajiem un bioloģiskajiem datiem;
14.2. uzsvērti galvenie kritiskie parametri un ar kvalitāti saistītie jautājumi, kā arī sniegts pamatojums, ja nav atbilstības. Šajā dokumentā ievērota 3.modulī sniegto detalizēto datu joma un izklāsts.
15. Neklīniskās izpētes pārskatā:
15.1. integrēti un kritiski novērtēta zāļu neklīniskā izpēte ar dzīvniekiem/in vitro, kā arī izklāstīta un pamatota testēšanas stratēģija, pieļaujot arī novirzes;
15.2. ir iekļauts piemaisījumu un sadalīšanās produktu un to iespējamās farmakoloģiskās un toksikoloģiskās iedarbības novērtējums (izņemot bioloģiskas izcelsmes zāles). Izskata atšķirības nozīmi par hiralitāti, ķīmisko formu un piemaisījumiem starp savienojumu, kas izmantots neklīniskajos pētījumos, un izplatīšanai paredzētajām zālēm;
15.3. novērtēta bioloģiskas izcelsmes zāļu neklīniskajā izpētē un klīniskajā izpētē izmantotā materiāla un reģistrējamo zāļu salīdzināmība;
15.4. jaunās palīgvielas ir īpaši novērtētas drošuma ziņā;
15.5. noteiktas zāļu īpašības atbilstoši neklīniskajai izpētei, kā arī izskatīti iegūtie dati par zāļu drošumu paredzētajā klīniskajā lietošanā cilvēkiem.
16. Klīniskās izpētes pārskats atbilst šādiem nosacījumiem:
16.1. sniedz klīniskajā kopsavilkumā un 5.modulī iekļauto klīnisko datu kritisku analīzi. Paredz zāļu klīniskās izpētes metodi, iekļaujot pamatotu pētījuma plānu un ar to saistītus lēmumus un pētījumu veikšanu;
16.2. sniedz īsu pārskatu par iegūtajiem klīniskajiem datiem, tai skaitā par būtiskiem ierobežojumiem, kā arī ieguvumu un risku (visi riski, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība)) novērtējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu secinājumiem. Iekļauj skaidrojumu par to, kā iegūtie dati par efektivitāti un drošumu pamato paredzēto devu un mērķa indikācijas, kā arī novērtējumu par to, kā zāļu apraksts un citi paņēmieni optimizēs ieguvumus un vadīs riskus;
16.3. izskaidro efektivitātes un drošuma jautājumus, kas radušies zāļu izstrādes laikā, kā arī neatrisinātos jautājumus.
17. Neklīniskās izpētes kopsavilkums. Ar dzīvniekiem/in vitro veiktie farmakoloģiskie, farmakokinētiskie un toksikoloģiskie pētījumi ir noformēti rakstiski un tabulu veidā šādā secībā:
17.1. ievads;
17.2. rakstisks kopsavilkums par farmakoloģiju;
17.3. kopsavilkums par farmakoloģiju tabulā;
17.4. rakstisks kopsavilkums par farmakokinētiku;
17.5. kopsavilkums par farmakokinētiku tabulā;
17.6. rakstisks kopsavilkums par toksikoloģiju;
17.7. kopsavilkums par toksikoloģiju tabulā.
18. Klīniskās izpētes kopsavilkumā:
18.1. sniedz detalizētu faktu kopsavilkumu par zāļu klīnisko informāciju, kas iekļauta 5.modulī. Tajā iekļauj biofarmaceitisko pētījumu, klīniskās farmakoloģijas pētījumu un klīniskās efektivitātes un drošuma pētījumu rezultātus. Nepieciešams atsevišķo pētījumu konspekts;
18.2. apkopoto informāciju par klīnisko izpēti sniedz šādā secībā:
18.2.1. kopsavilkums par biofarmaceitiskajiem pētījumiem un saistītajām analīzes metodēm;
18.2.2. klīnisko farmakoloģijas pētījumu kopsavilkums;
18.2.3. kopsavilkums par klīnisko efektivitāti;
18.2.4. kopsavilkums par klīnisko drošumu;
18.2.5. atsevišķo pētījumu konspekts.
4. 3.modulis. Ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā informācija par zālēm, kas satur gan ķīmiskas, gan bioloģiski aktīvas vielas
4.1. Forma un noformējums
19. 3.moduļa izklāsts ir šāds:
19.1. satura rādītājs:
19.1.1. aktīvā(-ās) viela(-as);
19.1.2. gatavās zāles;
19.1.3. papildinājumi;
19.1.4. papildinformācija;
19.2. datu kopums;
19.3. bibliogrāfiskās atsauces.
20. Šī pielikuma 19.1.1.apakšpunktā minētajā datu kopumā par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) iekļauj šādu informāciju:
20.1. vispārīgā informācija:
20.1.1. nomenklatūra;
20.1.2. struktūra;
20.1.3. vispārīgās īpašības;
20.2. ražošana:
20.2.1. ražotājs(-i);
20.2.2. ražošanas procesa un procesa kontroles apraksts;
20.2.3. izejvielu kontrole;
20.2.4. kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;
20.2.5. procesa validācija un/vai novērtējums;
20.2.6. ražošanas procesa izstrāde;
20.3. raksturojums:
20.3.1. struktūras un citu raksturīgo pazīmju izskaidrojums;
20.3.2. piemaisījumi;
20.4. aktīvās vielas kontrole:
20.4.1. specifikācija;
20.4.2. analītiskās procedūras;
20.4.3. analītisko procedūru validācija;
20.4.4. sēriju analīzes;
20.4.5. specifikācijas pamatojums;
20.5. atsauces (references) standarti vai materiāli;
20.6. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;
20.7. stabilitāte:
20.7.1. kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;
20.7.2. stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;
20.7.3. dati par stabilitāti.
21. Šī pielikuma 19.1.2.apakšpunktā minētajā datu kopumā par gatavajām zālēm iekļauj šādu informāciju:
21.1. zāļu apraksts un sastāvs;
21.2. farmaceitiskā izstrāde:
21.2.1. zāļu sastāvdaļas:
21.2.1.1. aktīvā(-ās) viela(-as);
21.2.1.2. palīgvielas;
21.2.2. zāles:
21.2.2.1. zāļu formas izstrāde;
21.2.2.2. devas palielināšana;
21.2.2.3. fizikālās un ķīmiskās īpašības;
21.2.2.4. bioloģiskās īpašības;
21.2.3. ražošanas procesa izstrāde;
21.2.4. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;
21.2.5. mikrobioloģiskās īpašības;
21.2.6. saderība;
21.3. ražošana:
21.3.1. ražotājs(-i);
21.3.2. sērijas sastāvs;
21.3.3. ražošanas procesa un procesa kontroles apraksts;
21.3.4. kritisko posmu un starpposmu pārbaudes;
21.3.5. procesa validācija un/vai novērtējums;
21.4. palīgvielu kontrole:
21.4.1. specifikācijas;
21.4.2. analītiskās procedūras;
21.4.3. analītisko procedūru validācija;
21.4.4. specifikāciju pamatojums;
21.4.5. cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielas;
21.4.6. jaunas palīgvielas;
21.5. gatavo zāļu kontrole:
21.5.1. specifikācija(-as);
21.5.2. analītiskās procedūras;
21.5.3. analītisko procedūru validācija;
21.5.4. sēriju analīzes;
21.5.5. piemaisījumu raksturojums;
21.5.6. specifikācijas(-u) pamatojums;
21.6. atsauces (references) standarti vai materiāli;
21.7. iepakojums un tā noslēgšanas sistēma;
21.8. stabilitāte:
21.8.1. kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti;
21.8.2. stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības;
21.8.3. dati par stabilitāti.
22. Šī pielikuma 19.1.3.apakšpunktā minētajā datu kopumā par papildinājumiem iekļauj šādu informāciju:
22.1. aprīkojums un iekārtas (tikai bioloģiskas izcelsmes zālēm);
22.2. iespējamā slimības ierosinātāja drošības novērtējums;
22.3. palīgvielas.
23. Šī pielikuma 19.1.4.apakšpunktā minētajā datu kopumā par papildinformāciju iekļauj šādu informāciju:
23.1. zāļu ražošanas procesa validācijas shēma;
23.2. medicīnas ierīce;
23.3. atbilstības sertifikāts(-i);
23.4. zāles, kuras satur vai kuru ražošanas procesā izmanto dzīvnieku un/vai cilvēka izcelsmes izejvielas (TSE procedūra).
4.2. Satura principi un prasības
4.2.1. Vispārīgie jautājumi
24. Ķīmiskajos, farmaceitiskajos un bioloģiskajos datos iekļauj šādu informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm:
24.1. izstrāde;
24.2. ražošanas process;
24.3. raksturojums un īpašības;
24.4. kvalitātes kontroles darbības un prasības;
24.5. stabilitāte;
24.6. gatavo zāļu sastāva un noformējuma apraksts.
25. Sniedz atsevišķi informāciju par aktīvo(-ajām) vielu(-ām) un par gatavajām zālēm.
26. Sniedz detalizētu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kurus izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā, un par palīgvielām, kuras iekļauj gatavajās zālēs.
27. Procedūras un metodes, kuras izmanto aktīvās vielas un gatavo zāļu ražošanā un kontrolē, detalizēti apraksta, lai tās varētu atkārtot pārbaudēs, kuras veic pēc Zāļu valsts aģentūras pieprasījuma. Analīzes procedūras atbilst jaunākajām zinātnes atziņām un ir validētas. Tiek sniegti validācijas pētījumu rezultāti. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās testu procedūras, šo aprakstu aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ējām) nodaļu(-ām).
28. Eiropas Farmakopejas monogrāfijas attiecas uz visām tajā iekļautajām vielām, preparātiem un zāļu formām. Attiecībā uz citām vielām katra Eiropas Ekonomikas zonas valsts var pieprasīt, lai tiktu ievērota tās nacionālā farmakopeja. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās analītiskās procedūras, tās apraksts katrā attiecīgajā sadaļā ir aizstāts ar atbilstošo detalizēto atsauci uz Eiropas Farmakopejas monogrāfiju(-ām) un vispārējo(-ām) nodaļu(-ām). Ja materiāls Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā ir pagatavots ar metodi, kuras dēļ tajā var palikt piemaisījumi, uz kuriem neattiecas farmakopejas monogrāfija, šie piemaisījumi un to maksimālais pieļaujamais daudzums ir norādīts un ir aprakstīta piemērota analīzes procedūra. Ja Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā iekļautā specifikācija varētu nebūt pietiekama, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, Zāļu valsts aģentūra ir tiesīga pieprasīt no zāļu reģistrācijas apliecības turētāja (īpašnieka) piemērotākas specifikācijas. Zāļu valsts aģentūra informē par attiecīgo farmakopeju atbildīgās iestādes. Zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm detalizētas ziņas par varbūtējo nepilnību un par papildus izmantotajām specifikācijām.
29. Ja izejvielas un neapstrādāti materiāli, aktīvā(-ās) viela(-as) vai palīgviela(-as) nav aprakstītas Eiropas Farmakopejā vai Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā, ir tiesības akceptēt atbilstību monogrāfijai kādas trešās valsts (valsts, kura nav Eiropas Ekonomikas zonas valsts) farmakopejā. Šajā gadījumā ir iesniegts monogrāfijas eksemplārs kopā ar monogrāfijā ietverto analītisko procedūru validāciju un, ja nepieciešams, - tulkojumu.
30. Ja aktīvā viela, neapstrādātais materiāls, kā arī izejviela(-as) vai palīgviela(-as) ir iekļauta(-as) kādā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā, šī moduļa sadaļā var iekļaut Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtu sertifikātu, kas aizstāj attiecīgos šajā modulī aprakstītos datus. Ražotājs rakstiski apstiprinājis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka ražošanas process nav mainīts, kopš Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts izsniedzis atbilstības sertifikātu.
31. Informāciju par noteiktu aktīvo vielu ražošanas procesa detalizētu aprakstu, kvalitātes kontroli ražošanas laikā un procesa validāciju aktīvās vielas ražotājs ir tiesīgs iesniegt atsevišķā dokumentā kā aktīvās vielas pamatlietu. Ražotājs rakstiski apstiprinājis reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ka viņš nodrošina sēriju viendabīgumu un bez reģistrācijas pieprasītāja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas. Dokumenti un ziņas pamato arī jebkuras izdarītās izmaiņas. Minētie dokumenti un ziņas ir iesniegti arī reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, ja tie attiecas uz aktīvās vielas pamatlietas atvērto daļu.
32. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, ir pierādīta katrā ražošanas procesa posmā izmantoto materiālu atbilstība Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegto sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato.
33. Par iespējamiem slimības ierosinātājiem sniedz informāciju, kurā novērtēts iespējamo vīrusu vai nevīrusu ierosinātāju piemaisījumu risks, kā tas noteikts attiecīgajās pamatnostādnēs, kā arī attiecīgajā Eiropas Farmakopejas vispārīgajā monogrāfijā un vispārīgajā nodaļā.
34. Pietiekami detalizēti apraksta zāļu ražošanas procesa posmus un pārbaudēs izmantojamās speciālās iekārtas un aprīkojumu.
35. Ja nepieciešams, sniedz CE marķējumu atbilstoši Latvijas un Eiropas Savienības tiesību aktiem par medicīnas ierīcēm.
4.2.2. Aktīvā(-ās) viela(-as)
36. Sniedz vispārīgu informāciju par izejvielām un neapstrādātiem materiāliem:
36.1. aktīvās vielas nomenklatūra, tai skaitā ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums, nosaukums Eiropas Farmakopejā un, ja nepieciešams, ķīmiskais(-ie) nosaukums(-i). Norāda struktūrformulu, arī relatīvo un absolūto stereoķīmiju, molekulformulu un relatīvo molekulmasu. Biotehnoloģiskajām zālēm norāda shematisko aminoskābju sekvenci un relatīvo molekulmasu. Sniedz sarakstu ar aktīvās vielas fizikālajām, ķīmiskajām un citām īpašībām;
36.2. bioloģiskas izcelsmes zālēm norāda bioloģisko aktivitāti, ņemot vērā, ka bioloģiskas izcelsmes produktā ar izejvielām saprot materiālus, no kā ražo vai ekstraģē aktīvo vielu:
36.2.1. izejvielas ir bioloģiskas izcelsmes vielas (piemēram, mikroorganismi, augu vai dzīvnieku orgāni un audi, cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes šūnas vai šķidrumi (arī asinis vai plazma)) un šūnu biotehnoloģiskā uzbūve (šūnu substrāti, kas ir rekombinanti vai nav tādi, arī cilmes šūnas);
36.2.2. aktīvā viela ir tāda viela, kuru ražo vai ekstraģē no bioloģiska avota un kuras raksturojumam un kvalitātes noteikšanai jāveic fizikālas, ķīmiskas un bioloģiskas pārbaudes, kā arī jākontrolē ražošanas process. Citas vielas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanā vai ekstraģēšanā, bet no kurām tieši šo aktīvo vielu neiegūst (piemēram, reaģenti, barotnes, teļu embrionālais serums, piedevas, hromatogrāfijā izmantojamās bufervielas), sauc par neapstrādātiem materiāliem.
37. Aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanas process:
37.1. tā aprakstā noteiktas reģistrācijas pieprasījuma iesniedzēja saistības ražot aktīvo vielu. Lai pienācīgi aprakstītu ražošanas procesu un procesa kontroli, sniedz atbilstošu informāciju, kas noteikta Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;
37.2. uzskaita aktīvās(-o) vielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un pārbaudi. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst atsauces (references) standartiem. Uzskaita neapstrādātos materiālus, kā arī dokumentē to kvalitāti un pārbaudes. Norāda katra ražotāja (arī līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītās iekārtas (ierīces) nosaukumu, adresi un atbildību;
37.3. uz bioloģiskas izcelsmes zālēm attiecas šādas papildu prasības:
37.3.1. ir aprakstīta un dokumentēta izejmateriālu izcelsme un vēsture;
37.3.2. attiecībā uz īpašiem pasākumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanai reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam jāpierāda, ka aktīvā viela atbilst Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī;
37.3.3. ja izmanto šūnu bankas, norāda, ka šūnu īpašības palikušas nemainītas pirms un pēc ražošanā lietotās plūsmas;
37.3.4. ir pārbaudīts, vai sējmateriālos, šūnu bankās, serumu vai plazmas fondos un citos bioloģiskas izcelsmes materiālos un, ja iespējams, materiālos, no kuriem tie iegūti, nav iespējamo slimības ierosinātāju;
37.3.5. ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja papildu apstrāde nodrošina to iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir nepieciešama validācija;
37.3.6. vakcīnas ražošanu pēc iespējas balsta uz sējmateriālu sēriju sistēmu un uz izveidotajām šūnu bankām. Bakteriālajām un vīrusu vakcīnām infekcijas izraisītāja raksturīgās pazīmes pierāda sējmateriālā. Dzīvām vakcīnām sējmateriālā papildus pierāda vājināšanās raksturīgo pazīmju stabilitāti. Ja ar šo pierādījumu nepietiek, vājināšanās raksturīgās pazīmes pierāda arī ražošanas posmā;
37.3.7. zālēm, kas iegūtas no cilvēka asins vai plazmas, saskaņā ar šī pielikuma IV nodaļu apraksta un dokumentē izejvielas izcelsmi, kritērijus un savākšanas, transportēšanas un uzglabāšanas procedūras;
37.3.8. apraksta ražošanas iekārtas un aprīkojumu;
37.4. ja nepieciešams, sniedz informāciju par katrā kritiskajā posmā veiktajiem testiem un pieņemšanas kritērijiem, starpsavienojumu kvalitāti un kontroli, kā arī procesa validāciju un novērtējumu;
37.5. ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja turpmākā pārstrāde nodrošina tā iznīcināšanu un inaktivāciju, un tam ir nepieciešama validācija iedaļā par vīrusu drošības novērtējumu;
37.6. apraksta un izskaidro tās nozīmīgās izmaiņas, kas aktīvās vielas izstrādes laikā izdarītas attiecībā uz ražošanas procesu un ražošanas vietu.
38. Sniedz aktīvās(-o) vielas(-u) raksturojumu:
38.1. aktīvās(-o) vielas(-u) struktūra un citas raksturīgākās pazīmes;
38.2. apstiprinājums par aktīvās(-o) vielas(-u) struktūru, pamatojoties uz fizikālajām un ķīmiskajām vai imūnķīmiskajām, vai bioloģiskajām metodēm, kā arī informācija par piemaisījumiem.
39. Sniedz informāciju par aktīvās(-o) vielas(-u) kontroli:
39.1. specifikācijas, ko izmanto aktīvās(-o) vielas(-u) regulārai kontrolei, pamatojot šo specifikāciju izvēli, kā arī analīzes metodes un to validāciju;
39.2. atsevišķu izstrādes laikā ražotu sēriju pārbaužu rezultāti.
40. Nosaka un detalizēti apraksta atsauces (references) preparātus un atsauces (references) standartus. Ja nepieciešams, izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu.
41. Sniedz aktīvās vielas iepakojuma un tās noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas.
42. Par aktīvās(-o) vielas(-u) stabilitāti:
42.1. apkopotie veikto pētījumu, izmantoto protokolu un pētījumu rezultāti;
42.2. atbilstošā formā detalizēti atspoguļoti stabilitātes pētījumu rezultāti, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju;
42.3. ir stabilitātes protokols (pēc apstiprināšanas). Sniedz informāciju par saistībām, kas attiecas uz stabilitāti.
4.2.3. Gatavās zāles
43. Gatavo zāļu aprakstā:
43.1. norāda to sastāvu. Informācijā ietver zāļu formas un sastāva aprakstu, norāda gatavo zāļu komponentus, to daudzumu vienībā un šo komponentu funkcijas:
43.1.1. aktīvajai(-ajām) vielai(-ām);
43.1.2. palīgvielu komponentiem neatkarīgi no to īpašībām vai lietotā daudzuma (piemēram, krāsvielām, konservantiem, palīgvielām, stabilizatoriem, biezinātājiem, emulgatoriem, aromatizētājiem un smaržvielām);
43.1.3. zāļu ārējā apvalka komponentiem, kas paredzēti pacientam norīšanai vai citādai lietošanai (piemēram, cietās kapsulas, mīkstās kapsulas, supozitoriji, apvalkotās tabletes). Minētajām ziņām pievieno attiecīgos datus par iepakojuma veidu un, ja nepieciešams, par tā aizvēršanas veidu, kā arī datus par zāļu lietošanas un ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar zālēm;
43.2. zāļu kvalitatīvo un kvantitatīvo sastāvu norāda, izmantojot vienkāršu terminoloģiju un norādot zāļu komponentu:
43.2.1. galveno nosaukumu attiecīgās monogrāfijas augšdaļā ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju - attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai, ja tā nav, kādas Eiropas Ekonomikas zonas valsts farmakopejā;
43.2.2. Pasaules veselības organizācijas ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu vai, ja tā nav, zinātnisko nosaukumu - attiecībā uz citām vielām. Ja vielai nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai zinātniskā nosaukuma, norāda, kādā veidā un no kā tās pagatavotas, kā arī citas svarīgas ziņas;
43.2.3. krāsvielai norāda starptautisko (E) numuru, kāds atbilst pārtikas piedevu sarakstā minētajai krāsvielai saskaņā ar normatīvajiem aktiem par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām;
43.3. lai norādītu gatavo zāļu aktīvās(-o) vielas(-u) kvantitatīvo sastāvu, atkarībā no attiecīgās zāļu formas precizē katras aktīvās vielas masu vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaitu (devas vienībā vai masas vienībā, vai tilpuma vienībā);
43.4. aktīvās vielas savienojumu vai atvasinājumu veidā tiek kvantitatīvi raksturotas, ņemot vērā to kopējo masu un, ja nepieciešams, aktīvās vienības vai vienību masu molekulā;
43.5. zālēm, kurās ir aktīvā viela, uz kuru pirmo reizi attiecas reģistrācijas pieprasījums jebkurā Eiropas Ekonomikas zonas valstī, aktīvās vielas kvantitatīvo novērtējumu, kas ir sāls vai hidrāts, sistemātiski izsaka ar aktīvās vienības vai vienību masu molekulā. Visām vēlāk reģistrētajām zālēm Eiropas Ekonomikas zonas valstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā;
43.6. bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, kurām nevar definēt molekulāro formulu. Ja Pasaules veselības organizācija ir noteikusi starptautisko bioloģiskās aktivitātes vienību, tad lieto to. Ja nav noteikta starptautiskā bioloģiskās aktivitātes vienība, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, ja nepieciešams, izmantojot Eiropas Farmakopejas vienības.
44. Farmaceitiskā izstrāde:
44.1. sniedz informāciju par zāļu izstrādes pētījumiem, kas veikti, lai noteiktu, ka deva, sastāvs, ražošanas process, iepakojuma noslēgšanas sistēma, mikrobioloģiskās īpašības un lietošanas instrukcija atbilst paredzētajam lietojumam, kas norādīts reģistrācijas dokumentācijā;
44.2. aprakstītie pētījumi atšķiras no regulārajiem kontroles testiem, kas veikti saskaņā ar specifikācijām. Nosaka un apraksta zāļu sastāva un procesa kritiskos parametrus, kas var ietekmēt sērijas reproducējamību, zāļu darbību un zāļu kvalitāti. Ja nepieciešami papildu dati, atsaucas uz attiecīgajām 4.moduļa (ziņojumi par neklīnisko izpēti) un 5.moduļa (ziņojumi par klīnisko izpēti) nodaļām:
44.2.1. dokumentē aktīvās vielas saderību ar palīgvielām, kā arī aktīvās vielas galvenos fizikālos un ķīmiskos rādītājus, kas var ietekmēt gatavā produkta darbību vai dažādu aktīvo vielu saderību savienojumos;
44.2.2. dokumentē palīgvielu izvēli, īpaši attiecībā uz to attiecīgajām funkcijām un koncentrāciju;
44.2.3. sniedz gatavā produkta izstrādes aprakstu, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu;
44.2.4. pamato jebkura komponenta pārākumu zāļu sastāvā;
44.2.5. raksturo un dokumentē parametrus, kas attiecas uz gatavā produkta darbību, ciktāl tas attiecas uz fizikālajām, ķīmiskajām un bioloģiskajām īpašībām;
44.2.6. norāda ražošanas procesa izvēli un optimizāciju, kā arī atšķirības starp ražošanas procesu(-iem), ko izmanto galvenās klīniskās sērijas ražošanā, un procesu, kuru izmanto gatavo zāļu ražošanā;
44.2.7. dokumentē iepakojuma un noslēgšanas sistēmas piemērotību gatavā produkta uzglabāšanai, pārvadāšanai un izmantošanai. Ja nepieciešams, apsver zāļu un iepakojuma iespējamo mijiedarbību;
44.2.8. nesterilo un sterilo produktu dozējuma mikrobioloģiskās īpašības atbilst Eiropas Farmakopejai, un tās dokumentē atbilstoši Eiropas Farmakopejai;
44.2.9. lai sniegtu lietderīgu informāciju par marķējumu, dokumentē gatavā produkta saderību ar šķīdinātāju(-iem) vai dozatoriem.
45. Gatavo zāļu ražošanas process:
45.1. sagatavo ražošanas metodes aprakstu, un to atbilstoši šo noteikumu 17.5.apakšpunktam pievieno zāļu reģistrācijas pieprasījumam. Apraksts sniedz pietiekamu pārskatu par izmantoto operāciju būtību. Tajā iekļauj vismaz:
45.1.1. norādi uz dažādajiem ražošanas posmiem, tai skaitā par procesa kontroli un pieņemšanas kritērijiem, lai varētu novērtēt, vai farmaceitiskās formas ražošanā lietotais process var izraisīt nevēlamas pārmaiņas komponentos;
45.1.2. ja ražošana ir nepārtraukta, - pilnīgas ziņas par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu gatavā produkta viendabīgumu;
45.1.3. ražošanas procesa validācijai izmantoto eksperimentālo pētījumu rezultātus, ja izmanto nestandarta ražošanas metodi vai ja tiem ir izšķirīga nozīme zāļu ražošanas procesā;
45.1.4. sterilām zālēm - informāciju par izmantotajiem sterilizēšanas procesiem, kā arī aseptiskām procedūrām;
45.1.5. detalizētu informāciju par sērijas sastāvu;
45.2. norāda katra ražotāja (tai skaitā līgumslēdzēju) un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību;
45.3. iekļauj datus par produkta kontroles testiem, kurus var veikt ražošanas procesa starpposmā, lai nodrošinātu ražošanas procesa atbilstību. Minētajiem testiem ir svarīga nozīme, pārbaudot zāļu atbilstību formulai, ja izņēmuma kārtā reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs piedāvā pārbaudīt gatavās zāles ar analīzes metodi, kas neietver aktīvo vielu noteikšanu (vai palīgvielu komponentu pārbaudi, kam piemēro tādas pašas prasības kā aktīvajām vielām). Tas attiecas uz gadījumiem, kad gatavo zāļu kvalitātes kontrole ir atkarīga no procesa kontroles testiem ražošanas gaitā, īpaši, ja zāles tiek pilnībā raksturotas pēc to izgatavošanas metodes;
45.4. iesniedz validācijas pētījumu aprakstu, dokumentāciju un ražošanas procesa kritisko posmu noteikšanas rezultātus.
46. Palīgvielu kontrole:
46.1. uzskaita palīgvielas(-u) ražošanai nepieciešamos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Apliecina, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem. Krāsvielas atbilst normatīvajos aktos par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām atļautajā pārtikas piedevu sarakstā iekļautajām krāsvielām. Tīrības kritēriji krāsvielām atbilst normatīvajos aktos par obligātām nekaitīguma prasībām pārtikas piedevām noteiktajiem pārtikas piedevu tīrības kritērijiem;
46.2. detalizēti izklāsta katras palīgvielas specifikācijas un pamato tās. Apraksta un pienācīgi validē analītiskās procedūras;
46.3. īpaša uzmanība ir pievērsta cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielām. Veicot īpašus pasākumus, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas pārnešanas novēršanu, reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam attiecībā uz palīgvielām jāpierāda, ka zāles tiek ražotas saskaņā ar Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm un to atjaunotajām redakcijām, ko Eiropas Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem norādījumiem var pierādīt, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegto sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato;
46.4. jaunas palīgvielas:
46.4.1. atbilstoši aktīvās vielas izmantotajai formai sniedz detalizētu informāciju par tās palīgvielas(-u) raksturojumu, ko zālēs izmanto pirmo reizi vai ja zāļu lietošanas veids ir jauns. Sniedz informāciju par palīgvielas(-u) ražošanu un pārbaudēm, iekļaujot savstarpējas norādes uz drošuma datiem, kas iegūti neklīniskajā un klīniskajā izpētē;
46.4.2. iesniedz dokumentu ar detalizētu ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju. Šo informāciju noformē tāpat kā 3.moduļa nodaļu par aktīvo(-ajām) vielu(-ām);
46.4.3. informāciju par jaunu(-ām) palīgvielu(-ām) var iesniegt kā atsevišķu dokumentu atbilstoši iepriekš aprakstītajai formai. Ja reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs nav jaunās palīgvielas ražotājs, minēto atsevišķo dokumentu dara pieejamu reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējam, lai to iesniegtu kompetentajai iestādei (Latvijā - Zāļu valsts aģentūrai);
46.4.4. 4.modulī sniedz papildinformāciju par toksicitātes pētījumiem ar jauno palīgvielu;
46.4.5. informāciju par klīnisko izpēti sniedz 5.modulī.
47. Gatavo zāļu kontrole:
47.1. lai varētu pārbaudīt gatavās zāles, zāļu sērijā ietilpst zāļu formas vienības, kas izgatavotas no vienāda sākotnējā materiāla daudzuma un ar ko ir veiktas vienādas ražošanas un sterilizēšanas darbības, vai, ja ražošanas process ir nepārtraukts, visas vienības ir ražotas noteiktā laikā;
47.2. ja nav attiecīga pamatojuma, gatavās produkcijas aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nepārsniedz ± 5 %;
47.3. sniedz detalizētu informāciju par specifikācijām (izlaides brīdī un uzglabāšanas laikā) un pamatojumu par to izvēli, norāda analīzes metodes un to validāciju.
48. Nosaka un detalizēti apraksta atsauces preparātus un atsauces (references) standartus, kas izmantoti gatavo zāļu testēšanā, ja šī informācija nav sniegta iedaļā par aktīvo vielu.
49. Gatavo zāļu iepakojums un noslēgšanas sistēma:
49.1. sniedz iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(-u) aprakstu un to specifikācijas, identificējot arī primārā iepakojuma materiālus. Specifikācijās iekļauj aprakstu un identifikāciju. Ja nepieciešams, iekļauj farmakopejā neiekļautās metodes (ar validāciju);
49.2. par nefunkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz tikai īsu aprakstu. Par funkcionāliem sekundārā iepakojuma materiāliem sniedz papildinformāciju.
50. Gatavo zāļu stabilitāte:
50.1. apkopo veiktos pētījumus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus;
50.2. atbilstošā formā detalizēti atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju. Ja nepieciešams, sniedz informāciju par vakcīnu kumulatīvo stabilitāti;
50.3. iesniedz stabilitātes protokolu (pēc apstiprināšanas) un ar stabilitāti saistītās saistības.
5. 4.modulis. Ziņojumi par neklīnisko izpēti
5.1. Forma un noformējums
51. 4.moduļa izklāsts ir šāds:
51.1. satura rādītājs;
51.2. ziņojumi par pētījumiem:
51.2.1. farmakoloģija;
51.2.2. farmakokinētika;
51.2.3. toksicitāte;
51.2.4. citi toksicitātes pētījumi;
51.3. bibliogrāfiskās atsauces.
52. Šī pielikuma 51.2.1.apakšpunktā minētajos ziņojumos par farmakoloģiju iekļauj šādu informāciju:
52.1. primārā farmakodinamika;
52.2. sekundārā farmakodinamika;
52.3. drošuma farmakoloģija;
52.4. farmakodinamiskā mijiedarbība.
53. Šī pielikuma 51.2.2.apakšpunktā minētajos ziņojumos par farmakokinētiku iekļauj šādu informāciju:
53.1. analīzes metodes un validācijas ziņojumi;
53.2. absorbcija;
53.3. izplatīšanās;
53.4. vielmaiņa;
53.5. izvadīšana no organisma;
53.6. farmakokinētiskā mijiedarbība (neklīniskā izpēte);
53.7. citi farmakokinētiskie pētījumi.
54. Šī pielikuma 51.2.3.apakšpunktā minētajos ziņojumos par toksicitāti iekļauj šādu informāciju:
54.1. vienas devas toksicitāte;
54.2. atkārtotas devas toksicitāte;
54.3. genotoksicitāte:
54.3.1. in vitro;
54.3.2. in vivo (iekļaujot toksikokinētikas novērtējumus);
54.4. kancerogenitāte:
54.4.1. ilglaicīgi pētījumi;
54.4.2. īslaicīgi vai vidēji ilgi pētījumi;
54.4.3. citi pētījumi;
54.5. reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:
54.5.1. auglība un agrīnā embrionālā attīstība;
54.5.2. embrija (augļa) attīstība;
54.5.3. prenatālā un postnatālā attīstība;
54.5.4. pētījumi, kuros zāļu devu dod pēcnācējiem (dzīvnieku mazuļiem) un/vai tos papildus novērtē;
54.6. vietējā panesamība.
55. Šī pielikuma 51.2.4.apakšpunktā minētajos ziņojumos par citiem toksicitātes pētījumiem iekļauj šādu informāciju:
55.1. antigenitāte;
55.2. imūntoksicitāte;
55.3. mehānismu izpēte;
55.4. atkarība;
55.5. vielmaiņas produkti;
55.6. piemaisījumi;
55.7. pārējie.
5.2. Satura pamatprincipi un pamatprasības
56. Īpašu uzmanību pievērš tam, lai būtu ievēroti šādi nosacījumi:
56.1. farmakoloģiskie un toksikoloģiskie testi:
56.1.1. zāļu potenciālā toksicitāte un bīstamā vai nevēlamā toksiskā iedarbība, kas var rasties, cilvēkiem tās lietojot saskaņā ar ieteikumiem. To novērtē saistībā ar attiecīgo patoloģisko stāvokli;
56.1.2. zāļu farmakoloģiskās īpašības kvalitatīvā un kvantitatīvā saistībā ar ieteikto lietojumu. Rezultāti ir ticami un vispārēji piemērojami. Ja iespējams, eksperimenta metodes izstrādāšanā un rezultātu novērtēšanā lieto matemātikas un statistikas metodes;
56.1.3. papildus sniedz informāciju par produkta terapeitisko un toksikoloģisko potenciālu;
56.2. 4.moduļa prasības var pielāgot atsevišķām bioloģiskām zālēm (piemēram, imunoloģiskām zālēm un no cilvēka asins vai plazmas iegūtām zālēm), tādēļ pieprasījuma iesniedzējs pamato izdarīto testu programmu. Izstrādājot testu programmu, ņem vērā šādas prasības:
56.2.1. plāno testus, kam vajadzīga produkta atkārtota lietošana, ņemot vērā antivielu iespējamo indukciju un mijiedarbību;
56.2.2. paredz reproduktīvo funkciju, embrija, kā arī augļa un perinatālās toksicitātes, mutagēnā potenciāla un kancerogēnā potenciāla pārbaudi. Ja par iemeslu uzskata citus komponentus, kas nav aktīvā(-ās) viela(-as), šo vielu izņemšanas validācija var aizstāt izpēti;
56.3. parāda pirmo reizi farmācijā lietotas palīgvielas toksikoloģiju un farmakokinētiku;
56.4. ja uzglabāšanas laikā iespējama ievērojama zāļu sadalīšanās, novērtē sadalīšanās produktu toksikoloģiju.
57. Dati par farmakoloģiju:
57.1. farmakoloģijas pētījumā izmantotas divas atšķirīgas pieejas:
57.1.1. pienācīgi izpētītas un aprakstītas ar iecerēto terapeitisko lietošanu saistītās darbības. Ja iespējams, izmantotas atzītas un validētas metodikas noteikšanai in vivo un in vitro. Jaunas eksperimentālas metodes ir aprakstītas detalizēti, lai tās varētu atkārtoti izmantot. Rezultātus izsaka kvantitatīvi (izmantojot, piemēram, devas un iedarbības līknes, laika un iedarbības līknes). Ja iespējams, tos salīdzina ar datiem, kas attiecas uz vielu vai vielām, kuru terapeitiskā iedarbība ir līdzīga;
57.1.2. pēta vielas iespējamo nevēlamo farmakodinamisko iedarbību uz fizioloģiskajām funkcijām. Šos pētījumus veic ar paredzēto un lielāku terapeitiskās devas iedarbību. Eksperimentālās metodes, ja vien tās nav standarta procedūras, ir raksturotas tik detalizēti, lai tās varētu atkārtoti izmantot, un pētnieks tās ir validējis. Pēta reakciju iespējamās pārmaiņas, kas varētu rasties, vielu atkārtoti lietojot;
57.2. farmakoloģisko priekšnosacījumu vai terapeitiskās iedarbības indikāciju dēļ var būt nepieciešami steidzami aktīvo vielu kombināciju testi attiecībā uz zāļu farmakodinamisko mijiedarbību:
57.2.1. farmakodinamikas pētījums parāda mijiedarbības, kuru dēļ kombināciju ir vērts izmantot ārstēšanā;
57.2.2. ja kombinācijas zinātnisko pamatojumu meklē terapeitisko eksperimentu ceļā, izpētē nosaka, vai sagaidāmo kombinācijas iedarbību var parādīt ar dzīvniekiem un kāds ir tās nozīmīgums.
58. Dati par farmakokinētiku:
58.1. farmakokinētika nozīmē aktīvās vielas un tās vielmaiņas produktu darbības organismā pētīšanu un attiecas uz šo vielu absorbcijas, izplatīšanās, vielmaiņas (biotransformācijas) un izdalīšanas pētījumiem;
58.2. šī pielikuma 58.1.apakšpunktā minētā izpēte var tikt veikta galvenokārt ar fizikālām, ķīmiskām vai, iespējams, bioloģiskām metodēm, kā arī novērojot pašas vielas faktisko farmakodinamisko darbību;
58.3. informācija par izplatīšanos un elimināciju (biotransformāciju un ekskrēciju) ir nepieciešama, ja minētie dati ir obligāti nepieciešami, lai noteiktu devas cilvēkiem, kā arī attiecībā uz ķīmijterapeitiskām vielām (piemēram, antibiotikas) un vielām, kuru lietojums atkarīgs no to nefarmakodinamiskās iedarbības (piemēram, vairāki diagnostikas līdzekļi);
58.4. var būt veikti arī in vitro pētījumi, salīdzinājumam ar dzīvnieku materiālu izmantojot cilvēku materiālu (saistīšanās ar olbaltumvielām, vielmaiņa, zāļu mijiedarbība);
58.5. nepieciešami farmakoloģiski aktīvo vielu farmakokinētiskās izpētes dati. Veidojot jaunas kombinācijas no zināmām vielām, kas ir pētītas saskaņā ar šiem noteikumiem, farmakokinētiskos pētījumus drīkst neveikt, ja toksicitātes testi un terapeitiskie eksperimenti pamato, ka tie nav nepieciešami;
58.6. farmakokinētisko pētījumu programma ir plānota tā, lai varētu salīdzināt datus par dzīvniekiem un cilvēkiem un tos attiecīgi ekstrapolēt.
59. Dati par toksicitāti:
59.1. vienas devas toksicitātes testu veic saskaņā ar attiecīgajiem Eiropas Zāļu aģentūras publicētajiem dokumentiem. Vienas devas toksicitāte nozīmē tādu toksisko reakciju, ko var izraisīt zālēs ietilpstošās aktīvās vielas vai vielu vienreizēja lietošana tādās proporcijās un tādā fizikālķīmiskajā stāvoklī, kādā tās faktiski sastopamas zālēs;
59.2. atkārtotas devas toksicitātes testi:
59.2.1. paredzēti tādu fizioloģisku un/vai anatomiski patoloģisku izmaiņu atklāšanai, ko rada pārbaudāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, kā arī lai noteiktu, kā šīs izmaiņas ir saistītas ar devām;
59.2.2. vēlams veikt divus testus - īslaicīgu, kas ilgst divas līdz četras nedēļas, un ilglaicīgu, kura ilgums ir atkarīgs no klīniskās izmantošanas nosacījumiem. Testā apraksta iespējamo kaitīgo ietekmi, kam klīniskajos pētījumos jāpievērš uzmanība. Testa ilgums ir noteikts attiecīgajās Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs;
59.3. genotoksicitāte: mutagēnā un klastogēnā potenciāla izpētes mērķis ir atklāt izmaiņas, kādas viela var izraisīt indivīdu vai šūnu ģenētiskajā materiālā. Mutagēnas vielas var apdraudēt veselību, jo mutagēna iedarbība rada risku, kas ierosina cilmes šūnu līnijas mutāciju ar iespējamiem pārmantotiem traucējumiem, kā arī somatisku mutāciju risku (arī tādu, kas izraisa vēzi). Visām jaunajām vielām minētie pētījumi ir obligāti;
59.4. attiecībā uz kancerogenitāti parasti ir nepieciešami testi, kas atklāj kancerogēnu iedarbību. Pētījumus:
59.4.1. veic ar visām zālēm, kuras pacientam klīniski jālieto ilgāku laiku (nepārtraukti vai atkārtoti ik pa laikam);
59.4.2. ieteicams veikt ar zālēm, ja to iedarbība var būt kancerogēna (piemēram, preparātiem no tās pašas klases vai ar līdzīgu struktūru) vai ja kancerogenitāte pierādīta atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;
59.4.3. neveic ar nepārprotami genotoksiskiem savienojumiem, jo tos uzskata par starpsugu kancerogēniem, kas apdraud cilvēkus. Ja šādas zāles ir paredzēts lietot cilvēkiem pastāvīgi, var būt nepieciešams veikt ilglaicīgu pētījumu, lai noteiktu agrīno tumorogēno iedarbību;
59.5. reproduktīvā toksicitāte un ontoģenēzes toksicitāte:
59.5.1. ar attiecīgiem testiem ir pētīta iespējamā vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas pasliktināšanās, kā arī kaitīgā ietekme uz pēcnācējiem;
59.5.2. testos ietilpst pētījumi par iedarbību uz pieaugušu vīriešu un sieviešu reproduktīvo funkciju, toksiskās un teratogēnās iedarbības pētījumi visās cilvēka attīstības stadijās no ieņemšanas līdz dzimumgatavībai, kā arī pētījumi par attiecīgo zāļu latento iedarbību, ja sieviete tās lieto grūtniecības laikā;
59.5.3. ja šos testus neveic, to pienācīgi pamato;
59.5.4. atkarībā no zāļu lietošanas indikācijām var būt nepieciešami papildu pētījumi, piemēram, par bērnu attīstību, ja zāles lietos arī bērni;
59.5.5. embrija, kā arī augļa toksicitātes pētījumi parasti ir veikti divām zīdītāju sugām, no tām viena nav grauzēju suga. Vismaz vienai sugai veikti perinatālie un postnatālie pētījumi. Ja zināms, ka zāļu izraisītais metabolisms konkrētai sugai ir līdzīgs cilvēka metabolismam, vēlams izvēlēties šo sugu. Vēlams arī, lai viena suga būtu tā pati, kas izmantota atkārtotas devas toksicitātes pētījumos;
59.5.6. plānojot pētījumu, ir ņemta vērā uzkrātā zinātniskā pieredze laikā, kad ir iesniegts reģistrācijas pieprasījums;
59.6. vietējās panesamības mērķis ir noteikt, vai tās ķermeņa vietas, kas var saskarties ar zālēm, tās lietojot klīniski, panes zāles (gan aktīvās vielas, gan palīgvielas). Testu stratēģija ir tāda, ka jebkuru zāļu lietošanas mehānisko iedarbību vai fizikālķīmisko darbību nodala no toksiskās vai farmakodinamiskās iedarbības. Vietējās panesamības pētījumus veic ar preparātu, ko izstrādā lietošanai cilvēkiem, kontroles grupas(-u) ārstēšanā izmantojot saistvielas, kā arī palīgvielas. Ja nepieciešams, izmanto pozitīvas kontroles (references) vielas. Vietējās panesamības plāns (sugu izvēle, ilgums, lietošanas biežums un veids, devas) ir atkarīgs no pētāmās problēmas un klīniskās lietošanas paredzētajiem apstākļiem. Ja nepieciešams, novērš lokālus bojājumus. Pētījumus ar dzīvniekiem var aizstāt ar validētiem in vitro testiem, ja testu rezultātu kvalitāte un drošuma novērtējuma lietderīgums ir salīdzināmi. Ķīmiskajām vielām, ko aplicē lokāli (piemēram, dermāli, rektāli, vagināli), novērtē iespējamo jutīgumu veicinošo faktoru vismaz pēc vienas no pašlaik pieejamajām testu sistēmām (jūrascūciņām vai lokāli limfmezglos).
6. 5.modulis. Ziņojumi par klīnisko izpēti
6.1. Forma un noformējums
60. 5.moduļa izklāsts ir šāds:
60.1. klīnisko pētījumu ziņojumu satura rādītājs;
60.2. visu klīnisko pētījumu uzskaitījums tabulā;
60.3. ziņojumi par klīnisko izpēti:
60.3.1. biofarmaceitiskajiem pētījumiem;
60.3.2. farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus;
60.3.3. cilvēka farmakokinētikas pētījumiem;
60.3.4. cilvēka farmakodinamikas pētījumiem;
60.3.5. efektivitātes un drošuma pētījumiem;
60.3.6. pieredzei pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas;
60.4. bibliogrāfiskās atsauces.
61. Šī pielikuma 60.3.1.apakšpunktā minētie ziņojumi par biofarmaceitiskajiem pētījumiem ir:
61.1. ziņojumi par biopieejamības pētījumiem;
61.2. ziņojumi par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem (salīdzinošie ziņojumi);
61.3. ziņojumi par in vivo-in vitro atbilstības pētījumiem;
61.4. ziņojumi par bioanalīzes un analīzes metodēm.
62. Šī pielikuma 60.3.2.apakšpunktā minētie ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus, ir:
62.1. ziņojumi par pētījumiem, kas attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām;
62.2. ziņojumi par aknu vielmaiņas un mijiedarbības pētījumiem;
62.3. ziņojumi par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.
63. Šī pielikuma 60.3.3.apakšpunktā minētie ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus, ir:
63.1. vesela subjekta farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījuma ziņojums;
63.2. pacienta farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījuma ziņojums;
63.3. iekšējo faktoru farmakokinētikas pētījuma ziņojums;
63.4. ārējo faktoru farmakokinētikas pētījuma ziņojums;
63.5. populācijas farmakokinētikas pētījuma ziņojums.
64. Šī pielikuma 60.3.4.apakšpunktā minētie ziņojumi par cilvēka farmakodinamikas pētījumiem ir:
64.1. vesela subjekta farmakodinamikas un farmakokinētikas-farmakodinamikas pētījuma ziņojumi;
64.2. pacienta farmakodinamikas un farmakokinētikas-farmakodinamikas pētījuma ziņojumi.
65. Šī pielikuma 60.3.5.apakšpunktā minētie ziņojumi par efektivitātes un drošuma pētījumiem iekļauj šādus datus:
65.1. kontrolēta klīniskā izpēte par indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums;
65.2. nekontrolēti klīniskie pētījumi;
65.3. vairāk nekā viena pētījuma datu analīze, iekļaujot visas oficiālās integrētās analīzes, metaanalīzes un laipošanas analīzes;
65.4. citi pētījumi.
6.2. Satura pamatprincipi un pamatprasības
66. Īpašu uzmanību pievērš tam, lai būtu ievēroti šādi nosacījumi:
66.1. sniegtie klīniskie dati būtu pietiekami, lai sniegtu pamatotu un zinātniski derīgu atzinumu par to, vai zāles atbilst kritērijiem, kuri reglamentē reģistrācijas piešķiršanu. Sniegti visi klīniskās izpētes rezultāti - gan zālēm labvēlīgie, gan nelabvēlīgie;
66.2. pirms klīniskās izpētes būtu veikti farmakoloģiskie un toksikoloģiskie testi ar dzīvniekiem saskaņā ar šī pielikuma 4.moduļa prasībām. Pētnieks iepazīstas ar farmakoloģisko un toksikoloģisko pētījumu secinājumiem. Reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs iesniedz viņam vismaz pētnieka brošūru, kurā ir visa būtiskā informācija, kas zināma pirms klīniskās izpētes uzsākšanas (ķīmiskie, farmaceitiskie un bioloģiskie dati, toksikoloģiskie, farmakokinētiskie un farmakodinamiskie dati par dzīvniekiem un iepriekšējās klīniskās izpētes dati, kā arī atbilstoši dati, kas pamato paredzētās izpētes raksturu, mērogu un ilgumu). Pēc pieprasījuma sniedz pilnīgus farmakoloģiskos un toksikoloģiskos ziņojumus. Cilvēku un dzīvnieku izcelsmes materiāliem izmanto visus iespējamos līdzekļus, lai nodrošinātu aizsardzību pret infekcijas izraisītāju pārnešanu pirms izpētes sākuma;
66.3. attiecībā uz klīniskās izpētes dokumentāciju būtu nodrošināta šādu prasību izpilde:
66.3.1. zāļu reģistrācijas apliecības turētājs (īpašnieks) ir nodrošinājis, ka svarīgus klīniskās izpētes dokumentus (tai skaitā datu reģistrācijas veidlapas), kas nav medicīniskā dokumentācija, datu īpašnieks uzglabātu:
66.3.1.1. vismaz 15 gadus pēc izpētes pabeigšanas vai pārtraukšanas;
66.3.1.2. vismaz divus gadus pēc pēdējās reģistrācijas piešķiršanas Eiropas Ekonomikas zonas valstīs, ja tajās vairs nav izskatāmu vai plānotu reģistrācijas pieprasījumu;
66.3.1.3. vismaz divus gadus pēc pētāmā preparāta klīniskās izstrādes oficiālas pārtraukšanas;
66.3.2. medicīnisko dokumentāciju uzglabā saskaņā ar piemērojamajiem tiesību aktiem un normatīvajiem aktiem tik ilgi, cik to ļauj ārstniecības iestāde, tai skaitā ārsta prakse;
66.3.3. dokumentus var uzglabāt arī ilgāk, ja tas noteikts normatīvajos aktos vai bijusi vienošanās ar sponsoru. Sponsora pienākums ir informēt slimnīcu, iestādi vai praksi, ja dokumenti vairs nav jāglabā;
66.3.4. sponsors vai cits datu īpašnieks uzglabā dokumentāciju, kas attiecas uz izpēti, kamēr zāles ir atļautas, un kas ietver:
66.3.4.1. protokolu, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķis, statistiskā koncepcija, metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm, lietotajām references zālēm un placebo;
66.3.4.2. darbības standartprocedūras;
66.3.4.3. visus rakstiskos atzinumus par protokolu un procedūrām;
66.3.4.4. pētnieka brošūru;
66.3.4.5. datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;
66.3.4.6. nobeiguma ziņojumu;
66.3.4.7. audita sertifikātu(-us), ja tāds(-i) ir, ko izsniegusi attiecīgās Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalsts kompetentā institūcija, kura veic auditu;
66.3.5. zāļu reģistrācijas īpašnieks ir veicis papildu pasākumus, lai arhivētu pētījumu dokumentāciju saskaņā ar normatīvajiem aktiem par zāļu klīnisko izpēti;
66.3.6. datu īpašnieka maiņa ir dokumentēta;
66.3.7. visi dati un dokumenti ir pieejami, ja to pieprasa attiecīgās iestādes;
66.4. katras klīniskās izpētes datos ir pietiekama informācija, lai varētu veikt objektīvu novērtējumu, kurā iekļauts:
66.4.1. protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi un statistiskā koncepcija un metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī detalizēta informācija par pētāmajām zālēm;
66.4.2. audita sertifikāts(-i), ja tāds(-i) ir, ko izsniegusi attiecīgās Eiropas Ekonomikas zonas dalībvalsts kompetentā institūcija, kura veic auditu;
66.4.3. pētnieku saraksts, kurā norādīts katra pētnieka vārds, uzvārds, adrese, amats, kvalifikācija, klīniskie pienākumi un izpētes vieta. Pētnieki apkopo informāciju par katru pacientu atsevišķi, iekļaujot datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu;
66.4.4. nobeiguma ziņojumu paraksta pētnieks. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, to paraksta visi pētnieki vai atbildīgais pētnieks, vai koordinators;
66.5. klīniskās izpētes dati būtu nosūtīti Zāļu valsts aģentūrai. Pēc vienošanās ar Zāļu valsts aģentūru reģistrācijas pieprasījuma iesniedzējs var neiesniegt daļu šīs informācijas, bet ja Zāļu valsts aģentūra pieprasa, nekavējoties iesniedz pilnīgu dokumentāciju. Secinājumos par izpētē iegūtajiem pierādījumiem pētnieks izsaka atzinumu par zāļu drošumu, ja tās lieto pareizi, to panesamību, efektivitāti un visu lietderīgo informāciju, kas attiecas uz indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, kā arī par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas veicami ārstēšanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem. Ja izpēte ir veikta vairākās vietās, atbildīgais pētnieks (koordinators), ziņojot par izpētes rezultātiem, secinājumos izsaka atzinumu par pētāmā preparāta drošumu un efektivitāti visu izpētes centru vārdā;
66.6. klīniskie novērojumi būtu apkopoti. Par katru izpēti norāda:
66.6.1. ārstēto subjektu skaitu un dzimumu;
66.6.2. pētāmo pacientu grupu atlasi, sadalījumu pēc vecuma un salīdzinošos testus;
66.6.3. to pacientu skaitu, kuriem pirms laika atteikta dalība izpētē, un šāda atteikuma iemeslus;
66.6.4. ja kontrolētā izpēte veikta saskaņā ar minētajiem nosacījumiem, norāda, vai kontroles grupa:
66.6.4.1. nav ārstēta;
66.6.4.2. ir saņēmusi placebo;
66.6.4.3. ir saņēmusi citas zāles, kuru iedarbība ir zināma;
66.6.4.4. ir ārstēta citādi (nevis ar zālēm);
66.6.5. novēroto blakusparādību (blakņu) biežumu;
66.6.6. informāciju par palielināta riska grupas pacientiem (piemēram, veciem ļaudīm, bērniem, sievietēm grūtniecības vai menstruāciju laikā) vai pacientiem, kuriem fizioloģiskā vai patoloģiskā stāvokļa dēļ nepieciešama īpaša uzmanība;
66.6.7. efektivitātes parametrus vai novērtēšanas kritērijus un rezultātus (izsaka ar minētajiem parametriem);
66.6.8. rezultātu statistisko novērtējumu, ja tas paredzēts izpētes plānā, un ar to saistītos mainīgos faktorus;
66.7. pētnieks sniedz novērojumus par:
66.7.1. pieraduma vai atkarības pazīmēm vai grūtībām, ko sagādā zāļu lietošanas pārtraukšana pacientiem;
66.7.2. jebkuru mijiedarbību ar citām zālēm, kuras lieto vienlaikus;
66.7.3. kritērijiem, kas nosaka atteikumu atsevišķiem pacientiem no dalības izpētē;
66.7.4. nāves gadījumiem izpētes laikā vai turpmākās uzraudzības laikā;
66.8. dati, kas attiecas uz zāļu jaunu kombināciju, ir identiski datiem, kurus sniedz par jaunām zālēm, un tos pamato ar kombinācijas drošumu un efektivitāti;
66.9. ja datu nav vai tie ir daļēji, to izskaidro. Ja izpētes gaitā iegūst negaidītus rezultātus, veic un pārskata papildu pirmsklīniskos, toksikoloģiskos un farmakoloģiskos pētījumus;
66.10. ja zāles paredzētas ilgstošai lietošanai, sniedz datus par visām farmakoloģiskās iedarbības pārmaiņām pēc atkārtotas lietošanas, kā arī par devas noteikšanu ilgstošai lietošanai.
67. Par biofarmaceitiskajiem pētījumiem iesniedz ziņojumus par biopieejamības pētījumiem, salīdzinošus ziņojumus par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem, ziņojumus par in vitro un in vivo atbilstības pētījumiem, kā arī par bioanalīzes un analīzes metodēm. Biopieejamību novērtē, ja ir jāpierāda zāļu bioekvivalence.
68. Par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālu (cilvēka izcelsmes olbaltumvielas, šūnas, audi un saistītie materiāli, ko izmanto in vivo vai ex vivo, lai novērtētu zāļu farmakokinētiskās īpašības), ziņojumus sniedz, ja pētījumi attiecas uz saistīšanos ar plazmas olbaltumvielām, par aknu vielmaiņas un aktīvās vielas mijiedarbības pētījumiem un par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.
69. Ziņojumos par cilvēku farmakokinētikas pētījumiem:
69.1. apraksta šādus farmakokinētikas rādītājus:
69.1.1. absorbciju (ātrums un pakāpe);
69.1.2. izplatīšanos;
69.1.3. vielmaiņu;
69.1.4. izdalīšanos;
69.2. apraksta klīniski nozīmīgas pazīmes (tai skaitā kinētisko datu saistību ar devām), īpaši riska grupas pacientiem, un atšķirības starp pirmsklīniskajos pētījumos izmantotajiem cilvēkiem un dzīvnieku sugām;
69.3. attiecībā uz farmakokinētikas pētījumiem populācijas farmakokinētikas analīzē, kuras pamatā ir reta atlase, un klīniskajā izpētē var iekļaut jautājumus par to, kā iekšējie un ārējie faktori ietekmē devas un farmakokinētikas attiecību. Sniedz:
69.3.1. ziņojumus par farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījumiem veseliem cilvēkiem un pacientiem;
69.3.2. ziņojumus par farmakokinētikas pētījumiem, lai novērtētu iekšējo un ārējo faktoru iedarbību;
69.3.3. ziņojumus par populācijas farmakokinētikas pētījumiem;
69.4. ja zāles paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas;
69.5. pētīta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakokinētiskā mijiedarbība.
70. Ziņojumos par cilvēku farmakodinamikas pētījumiem:
70.1. parāda farmakodinamisko darbību saistībā ar efektivitāti, ieskaitot devas un reakcijas attiecību, kā arī tās izmaiņas laikā, devas un lietošanas nosacījumu pamatojumu un, ja iespējams, darbības veidu. Apraksta farmakodinamisko darbību, kas nav saistīta ar efektivitāti. Ņem vērā, ka, lai pamatotu secinājumus par jebkuru konkrēto potenciālo terapeitisko iedarbību, nepietiek parādīt farmakodinamisko iedarbību uz cilvēkiem;
70.2. ja zāles parasti paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas. Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakodinamisko mijiedarbību.
71. Ziņojumi par efektivitātes un drošuma pētījumiem:
71.1. ir par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas pieprasījums:
71.1.1. klīniskā izpēte ir veikta kā kontrolēta klīniska izpēte. Ja iespējams, izmanto nejaušības metodi, attiecīgi salīdzinot ar placebo un ar apstiprinātajām zālēm, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība. Visus citus plānus pamato. Kontroles grupu ārstēšana ir atšķirīga un atkarīga arī no ētiskiem apsvērumiem un terapijas nozares. Dažos gadījumos jauno zāļu efektivitāti var salīdzināt nevis ar placebo iedarbību, bet ar tādu apstiprināto zāļu efektivitāti, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība:
71.1.1.1. ciktāl iespējams, īpaši izpētē, kur zāļu iedarbību nevar objektīvi izmērīt, attiecīgi rīkojas, lai nepieļautu neobjektivitāti, - izmantota ir arī nejaušības metode un aklā metode;
71.1.1.2. izpētes protokolā ir ietverts izmantojamo statistikas metožu detalizēts apraksts, pacientu skaits un viņu iesaistīšanas iemesli (tai skaitā aprēķini par izpētes apjomu), nozīmīgums un statistiskās vienības apraksts. Pasākumus, kurus veic, lai nepieļautu neobjektivitāti (īpaši nejaušības metodi), dokumentē. Ja izpētē iesaistīti daudzi subjekti, nedrīkst uzskatīt, ka tas var aizstāt kontrolētu izpēti;
71.1.2. datus par drošumu izskata, īpašu uzmanību pievēršot gadījumiem, kuru dēļ mainīta deva vai bijis nepieciešams vienlaikus lietot citas zāles, novēroti nopietni nevēlami notikumi, pacientam ir atteikta dalība pētījumā vai viņš ir miris. Norāda visus palielināta riska grupas pacientus vai pacientu grupas, īpašu uzmanību pievēršot potenciāli mazāk aizsargātiem pacientiem, kuru skaits var būt neliels (piemēram, bērni, grūtnieces, veci cilvēki ar vāju veselību, cilvēki, kuriem ir izteikti vielmaiņas vai ekskrēcijas traucējumi). Apraksta drošuma novērtējuma saistību ar zāļu iespējamo lietošanu;
71.2. iesniedz ziņojumus par tādu nekontrolētas klīniskās izpētes datu analīzi, kuri attiecas uz vairāk nekā vienu pētījumu, un citus ziņojumus par klīnisko izpēti.
72. Ja zāles ir reģistrētas trešajās valstīs, ziņojumos par pieredzi pēc zāļu izplatīšanas uzsākšanas sniedz informāciju par blakusparādībām, kas novērotas, lietojot zāles ar tādu(-ām) pašu(-ām) aktīvo(-ām) vielu(-ām), un, ja iespējams, sniedz datus par lietojuma apmēriem minētajās valstīs.
73. Datu reģistrācijas veidlapas un sarakstus ar atsevišķu pacientu datiem sniedz tādā pašā kārtībā kā klīnisko pētījumu ziņojumus (indeksējot pēc pētījumiem). Tos iesniedz saskaņā ar attiecīgajām Eiropas Zāļu aģentūras publicētajām pamatnostādnēm.
I. Vispārīgais jautājums
1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai:
1.1. medicīnā plaši lietotām zālēm;
1.2. pēc būtības līdzīgām zālēm;
1.3. īpašiem gadījumiem, ja ir nepieciešami papildu dati;
1.4. līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm;
1.5. fiksētām kombinācijām;
1.6. jauktiem reģistrācijas iesniegumiem.
II. Medicīnā plaši lietotas zāles
2. Reģistrācijas dokumentācijas prasības medicīnā plaši lietotām zālēm:
2.1. šo noteikumu 3.pielikumā:
2.1.1. 1., 2. un 3.modulis - iekļauts;
2.1.2. 4. un 5.modulī iekļauti detalizēti izstrādāti neklīniskie un klīniskie rādītāji un norādīta zinātniskā bibliogrāfija;
2.2. zāļu plašo lietošanu medicīnā apliecina sniegtie pierādījumi:
2.2.1. faktori, kas jāņem vērā, lai pierādītu zāļu komponentu plašo lietošanu medicīnā:
2.2.1.1. laiks, cik ilgi viela ir lietota;
2.2.1.2. vielas lietošanas kvantitatīvie aspekti;
2.2.1.3. zinātniskā ieinteresētība vielas lietošanā (atspoguļota zinātniskajā literatūrā);
2.2.1.4. zinātnisko novērtējumu saskanība;
2.2.2. laiks, kas pierāda zāļu komponentu plašo lietošanu medicīnā (atšķirīgu vielu plašās lietošanas pierādīšanai nepieciešami atšķirīgi laikposmi), nedrīkst būt mazāks par 10 gadiem, sākot ar pirmo sistemātisko un dokumentēto liecību par minētās vielas kā zāļu lietošanu Eiropas Ekonomikas zonas valstīs;
2.2.3. visi drošuma un efektivitātes novērtējuma aspekti un ietvertie attiecīgās literatūras pārskati vai atsauces uz tiem:
2.2.3.1. ņemot vērā pētījumus pirms izplatīšanas uzsākšanas un pēc tās, epidemioloģiskajiem pētījumiem (īpaši salīdzinošajiem pētījumiem) veltīto zinātnisko literatūru. Iesniedz visu dokumentāciju (gan zālēm labvēlīgo, gan nelabvēlīgo);
2.2.3.2. īpaši precizē, ka derīgs preparāta drošuma un efektivitātes apliecinājums var būt ne tikai testu un izpētes dati, bet arī bibliogrāfiskas atsauces uz citiem pierādījumu avotiem (piemēram, pētījumi pēc izplatīšanas uzsākšanas, epidemioloģiskie pētījumi), ja reģistrācijas iesniegumā šo informācijas avotu izmantošana ir pietiekami pamatota;
2.2.4. iztrūkstošā informācija un pamatojums, kāpēc drošuma un efektivitātes pakāpi var uzskatīt par pieņemamu arī dažu pētījumu iztrūkuma gadījumā;
2.2.5. neklīniskās un klīniskās izpētes pārskatos paskaidrotā datu nozīme, kas attiecas uz citu, no izplatīšanai paredzētā produkta atšķirīgu, produktu. Novērtē, vai pētāmās zāles var uzskatīt par līdzīgām tām, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums, kaut arī starp abām pastāv zināmas atšķirības;
2.2.6. pieredze, kas iegūta pēc citu, tos pašus komponentus saturošu, zāļu izplatīšanas uzsākšanas, tāpēc reģistrācijas iesniedzēji īpaši izskata šos jautājumus.
III. Pēc būtības līdzīgas zāles
3. Reģistrācijas dokumentācijas prasības būtībā līdzīgām zālēm (ģenēriskās zāles):
3.1. ja reģistrācijas pieprasījums ir pamatots (šo noteikumu III nodaļa), tajā iekļauj šo noteikumu 3.pielikuma 1., 2. un 3.modulī aprakstītos datus, ja oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieks ir piekritis tam, ka reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs izmanto savstarpējas norādes uz oriģinālo zāļu reģistrācijas īpašnieka iesniegto 4. un 5.moduļa saturu;
3.2. iekļauj dokumentus, kas apliecina biopieejamību un bioekvivalenci salīdzinājumā ar oriģinālajām zālēm, ja oriģinālās zāles nav bioloģiskas izcelsmes zāles;
3.3. neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos galveno uzmanību pievērš šādiem elementiem:
3.3.1. pamatojumam, kādēļ tiek pieprasīta būtiska līdzība;
3.3.2. kopsavilkumam par piemaisījumiem, kas atrodami tās (to) aktīvās(-o) vielas(-u), kā arī gatavo zāļu sērijās (ja nepieciešams, sadalīšanās produkti, kas rodas glabāšanas laikā), kuras iecerēts izmantot izplatīšanai paredzētā produktā, un šo piemaisījumu novērtējumam;
3.3.3. bioekvivalences pētījumu novērtējumam vai pamatojumam, lai neveiktu pētījumus, ņemot vērā pamatnostādnes par biopieejamības un bioekvivalences izpēti;
3.3.4. atjaunotai publicētai literatūrai, kas attiecas uz vielu un konkrēto reģistrācijas iesniegumu. Šādā nolūkā var anotēt rakstus no profesionālajiem žurnāliem;
3.3.5. zāļu aprakstā jebkuru apgalvojumu, kas nav zināms vai ko nevar secināt no zāļu raksturīgajām pazīmēm vai to terapeitiskās grupas, aplūko neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos un pamato ar literatūras publikācijām, kā arī papildu pētījumiem;
3.3.6. ja reģistrācijas iesniegums attiecas uz ļoti lielu līdzību, ir sniegti papildu dati, lai pierādītu dažādu atļautās aktīvās vielas sāļu, esteru vai atvasinājumu drošuma un efektivitātes īpašību līdzvērtīgumu.
IV. Īpaši gadījumi, kad nepieciešami papildu dati
4. Īpaši gadījumi, kad nepieciešami papildu dati par reģistrācijas dokumentāciju, ir šādi:
4.1. būtībā līdzīgu zāļu aktīvā viela satur vienu un to pašu ārstniecisko sastāvdaļu, ko oriģinālais atļautais produkts, kas saistīts ar atšķirīgu sāls, kā arī estera kompleksu un atvasinājumu, dokumentācijā ir pierādījumi, ka sastāvdaļu farmakokinētikā, farmakodinamikā, kā arī toksicitātē nav izmaiņu, kas varētu mainīt drošuma, kā arī efektivitātes raksturojumu. Ja izmaiņas ir, šo savienojumu uzskata par jaunu aktīvo vielu;
4.2. zāles paredzētas citādai terapeitiskai lietošanai vai farmaceitiskā forma ir citāda, vai zāles paredzēts lietot citādos veidos un devās, vai zāļu devas ir atšķirīgas. Šādā gadījumā sniedz attiecīgu toksikoloģisko un farmakoloģisko testu, kā arī klīniskās izpētes rezultātus.
V. Līdzīgas bioloģiskās izcelsmes zāles
5. Ja, izmantojot informāciju par būtībā līdzīgām zālēm, nevar pierādīt divu bioloģiskas izcelsmes zāļu līdzīgo būtību, sniedz papildu datus, īpaši toksikoloģisko un klīnisko raksturojumu.
6. Ja neatkarīgs reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs pēc datu aizsardzības perioda beigām iesniedz reģistrācijas iesniegumu šajā pielikumā noteiktajām bioloģiskas izcelsmes zālēm, par kurām ir atsauce uz oriģinālajām zālēm, kam Eiropas Ekonomikas zonas valstīs ir piešķirta zāļu reģistrācija:
6.1. informācija par šo noteikumu 3.pielikumā minēto 1., 2. un 3.moduli (farmaceitiskie, ķīmiskie un bioloģiskie dati) ir papildināta ar datiem par bioekvivalenci un biopieejamību. Papildu datu veidu un apjomu (toksikoloģiskajiem un citiem neklīniskajiem datiem, kā arī attiecīgas klīniskās izpētes datiem) nosaka katrā gadījumā atsevišķi;
6.2. bioloģiskas izcelsmes zāļu dažādības dēļ ir izpildīta Zāļu valsts aģentūras prasība par paredzētajiem pētījumiem (kas noteikti šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 4. un 5.modulī), ņemot vērā katru atsevišķu zāļu īpašās raksturīgās pazīmes;
6.3. ir izpildīti vispārīgie principi, ņemot vērā konkrēto bioloģiskas izcelsmes zāļu raksturīgās pazīmes, kas norādīti Eiropas Zāļu aģentūras publicētajās pamatnostādnēs. Ja sākotnēji reģistrētajām zālēm ir vairāk par vienu indikāciju, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums, līdzīgumu pamato vai, ja nepieciešams, pierāda atsevišķi katrai indikācijai, uz kuru attiecas reģistrācijas iesniegums.
VI. Fiksētās kombinācijas
7. Reģistrācijas iesniegumi fiksētajām kombinācijām attiecas uz tādām jaunām zālēm, kas sastāv no vismaz divām aktīvajām vielām, kuru kombinācija iepriekš nav bijusi reģistrēta kā zāles ar nemainīgu sastāvu:
7.1. informācija ir atbilstoša šo noteikumu 3.pielikumā minētajam 1., 2., 3., 4. un 5.modulim;
7.2. ja nepieciešams, sniedz informāciju par ražošanas vietu un iespējamo slimības ierosinātāju drošības novērtējumu.
VII. Jauktie reģistrācijas iesniegumi
8. Jauktajiem reģistrācijas iesniegumiem:
8.1. šo noteikumu 3.pielikumā minētais 4. un 5.modulis sastāv no ziņojumiem par ierobežotu neklīnisko un klīnisko izpēti, ko veicis reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs, un no bibliogrāfiskajām norādēm;
8.2. visi pārējie moduļi atbilst šo noteikumu 3.pielikumā aprakstītajai struktūrai.
I. Vispārīgais jautājums
1. Šajā pielikumā noteiktas īpašās prasības šādu specifisko zāļu reģistrācijas dokumentācijai:
1.1. bioloģiskas izcelsmes zālēm (no cilvēka asinīm un plazmas iegūtās zāles un vakcīnas) - plazmas pamatlietai un vakcīnas antigēnu pamatlietai;
1.2. radiofarmaceitiskiem preparātiem;
1.3. radiofarmaceitiskiem prekursoriem (turpmāk - prekursors);
1.4. homeopātiskām zālēm;
1.5. augu izcelsmes zālēm;
1.6. zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai.
II. Radiofarmaceitiskie preparāti
2. Reģistrācijas dokumentācijā par radiofarmaceitiskiem preparātiem iekļauj šādu informāciju:
2.1. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 3.modulī (turpmāk - 3.modulis) - saskaņā ar šī pielikuma 3.punktu;
2.2. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 4.modulī (turpmāk - 4.modulis) - saskaņā ar šī pielikuma 4.punktu;
2.3. šo noteikumu 3.pielikumā minētajā 5.modulī (turpmāk - 5.modulis) -saskaņā ar šī pielikuma 5.punktu.
3. 3. modulī:
3.1. attiecībā uz radiofarmaceitisko komplektu, kam ražotājs pēc piegādes veic radioaktīvo iezīmēšanu, aktīvo vielu uzskata par preparāta daļu, kurai paredzēts nest vai saistīt radionuklīdu. Komplekta ražošanas metodes aprakstā iekļauj informāciju par komplekta ražošanu un informāciju par ieteicamo galīgo apstrādi, kurā iegūst radiofarmaceitisko preparātu. Radionuklīda specifikācijas, ja nepieciešams, apraksta saskaņā ar Eiropas Farmakopejas vispārīgajā vai speciālajā monogrāfijā noteikto. Apraksta visus savienojumus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā, un radioaktīvi iezīmētā savienojuma struktūru. Attiecībā uz radionuklīdiem apraksta attiecīgās kodolreakcijas. Ģeneratorā par aktīvajām vielām uzskata gan primāros, gan sekundāros radionuklīdus;
3.2. norāda radionuklīda īpašības, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, lietošanu un konkrēto iedarbību;
3.3. izejvielās iekļauj apstarošanas mērķa materiālus;
3.4. sniedz apsvērumus par ķīmisko, kā arī radioķīmisko tīrību un tās saistību ar bioloģisko sadalījumu;
3.5. apraksta radionuklīda tīrību, radioķīmisko tīrību un īpašo aktivitāti;
3.6. radionuklīdu ģeneratoriem norāda informāciju par primāro un sekundāro radionuklīdu testiem. Attiecībā uz radionuklīdu ģeneratoru eluātiem sniedz informāciju par primāro radionuklīdu un citu radionuklīdu ģeneratora sistēmas komponentu testiem;
3.7. prasību izteikt aktīvo vielu saturu ar aktīvo vienību masu attiecina tikai uz radiofarmaceitisko preparātu iepakojumiem. Attiecībā uz radionuklīdiem radioaktivitāti izsaka bekerelos konkrētā dienā un, ja nepieciešams, laikā, norādot laika zonu. Norāda radiācijas veidu;
3.8. attiecībā uz radionuklīdu komplektiem gatavo zāļu specifikācijās iekļauj zāļu iedarbības testus pēc radioaktīvās iezīmēšanas. Iekļauj atbilstošas radioaktīvi iezīmētā savienojuma radioķīmiskās un radionuklīda tīrības pārbaudes. Identificē un nosaka visus materiālus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā;
3.9. sniedz informāciju par radionuklīdu ģeneratoru, komplektiem un radioaktīvi iezīmētu produktu stabilitāti. Dokumentē pudelītēs iepakotu radiofarmaceitisko preparātu vairāku devu stabilitāti lietošanas laikā.
4. 4.modulī toksicitātes saistīšana ar radiācijas devu ir vēlama. Diagnozē tas ir radiofarmaceitisko preparātu lietošanas rezultāts, bet terapijā tā ir vēlamā īpašība. Radiofarmaceitisko preparātu drošuma un efektivitātes novērtēšanā ir iekļauti zāļu un radiācijas dozimetrijas aspekti. Radiācijas iedarbība uz orgāniem un audiem ir norādīta dokumentos. Absorbētās radiācijas devas novērtējumu aprēķina saskaņā ar konkrētu starptautiski atzītu sistēmu atbilstoši konkrētajam lietošanas veidam.
5. 5. modulī, ja nepieciešams, sniedz klīniskās izpētes rezultātus, kas pamatoti klīniskās izpētes pārskatos.
III. Prekursori
6. Reģistrācijas dokumentācijā par radioaktīvai iezīmēšanai paredzētajiem prekursoriem galvenais mērķis ir sniegt informāciju par iespējamām vājas radioaktīvās iezīmēšanas iedarbības sekām vai in vivo radioaktīvi iezīmēta konjugāta disociāciju (par jautājumiem, kas saistīti ar iedarbību, ko pacientam rada brīvie radionuklīdi). Papildus iekļauj attiecīgo informāciju par arodapdraudējumu - radiācijas iedarbību uz slimnīcas personālu un vidi. Ja nepieciešams, sniedz šādu informāciju:
6.1. 3.modulī - saskaņā ar šī pielikuma 7.punktu;
6.2. 4.modulī - saskaņā ar šī pielikuma 8.punktu;
6.3. 5.modulī - saskaņā ar šī pielikuma 9.punktu.
7. 3.modulī ievēro šī pielikuma 3.punktā minētos nosacījumus.
8. 4.modulī sniedz to pētījumu rezultātus par vienreizējas devas un atkārtotas devas toksicitāti, kas veikti saskaņā ar normatīvajiem aktiem par labu laboratorijas praksi, ja vien nav pamata rīkoties citādi. Mutagenitātes pētījumi ar radionuklīdu nav uzskatāmi par derīgiem. Sniedz informāciju par attiecīgā "aukstā" nuklīda ķīmisko toksicitāti un dispozīciju.
9. 5.modulī ņem vērā, ka prekursora klīniskajā izpētē iegūtā informācija nav uzskatāma par nozīmīgu attiecībā uz konkrēto prekursoru, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai. Sniedz informāciju, kas pierāda prekursora lietderību, ja tas ir piesaistīts attiecīgajām nesējmolekulām.
IV. Homeopātiskās zāles
10. 3.modulī:
10.1. noteikto attiecina uz reģistrācijas dokumentāciju, kuru iesniedz saskaņā ar homeopātisko zāļu reģistrāciju vienkāršotā procedūrā, kā arī citu homeopātisko zāļu reģistrāciju;
10.2. terminoloģijā:
10.2.1. aprakstītais homeopātiskās izejvielas nosaukums latīņu valodā atbilst Eiropas Farmakopejā lietotam nosaukumam latīņu valodā vai, ja tur tāda nav, - Eiropas Ekonomikas zonas valsts oficiālajā farmakopejā lietotajam nosaukumam;
10.2.2. ja nepieciešams, sniedz katrā Eiropas Ekonomikas zonas valstī izmantoto(-os) tradicionālo(-os) nosaukumu(-us);
10.3. izejmateriālu kontrolē:
10.3.1. dati un dokumenti par izejvielām (visiem materiāliem, tai skaitā par neapstrādātiem materiāliem un starpproduktiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs) ir papildināti ar datiem par homeopātisko izejvielu;
10.3.2. vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām un neapstrādātiem materiāliem, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas iekļaujams gatavajās zālēs. Pēc iespējas nosaka kvantitatīvo saturu, ja sastāvā ir toksiski komponenti un ja galīgā atšķaidījuma kvalitāti nevar kontrolēt augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ. Pilnībā apraksta zāļu ražošanas procesu no izejvielām līdz galīgajam atšķaidījumam;
10.3.3. ja ir iekļauti atšķaidījumi, atšķaidīšana ir veikta saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tur tādu nav, - Eiropas Ekonomikas zonas valsts oficiālajā farmakopejā;
10.4. gatavo zāļu kontroles testos:
10.4.1. vispārīgās kvalitātes prasības ir attiecinātas uz gatavajām homeopātiskajām zālēm. Jebkurš izņēmums ir pienācīgi pamatots;
10.4.2. ir identificēti un noteikti visi toksikoloģiski nozīmīgie komponenti. Ja var pamatot, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana un/vai noteikšana nav iespējama (piemēram, atšķaidījuma pakāpes dēļ), kvalitāte ir pierādīta ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju;
10.5. stabilitātes testos:
10.5.1. ir pierādīta gatavo zāļu stabilitāte. Homeopātisko izejvielu stabilitātes dati parasti ir attiecināmi uz to atšķaidījumiem, kā arī uz triturācijām;
10.5.2. ja aktīvās vielas identifikācija vai kvantitatīvā noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, ir tiesības ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.
11. 4.modulis attiecas uz homeopātisko zāļu vienkāršotu reģistrāciju ar papildu specifikācijām. Trūkstošā informācija ir pamatota, piemēram, pamato, kādēļ drošuma līmeņa pierādījums ir pieņemams, lai gan nav dažu pētījumu.
V. Augu izcelsmes zāles
12. Par augu izcelsmes zālēm reģistrācijas pieprasījumos sniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā 3.modulī noteiktais, tai skaitā atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(-ām), attiecas uz augu izcelsmes zāļu reģistrāciju. Ņem vērā zinātnisko pieredzi, kas uzkrāta līdz reģistrācijas iesnieguma iesniegšanas datumam.
13. Reģistrācijas dokumentācijā ir iekļauti augu izcelsmes zāļu specifiskie aspekti:
13.1. par augu izcelsmes vielām un augu izcelsmes preparātiem:
13.1.1. sadaļā "Termini" augu izcelsmes vielu un preparātu termini atbilst Eiropas Farmakopejā dotajiem terminiem;
13.1.2. informācijā par augu izcelsmes vielu norāda auga zinātnisko nosaukumu atbilstoši binārajai nomenklatūrai (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (kur noderīgs), auga daļas, augu izcelsmes vielas definīciju, citus nosaukumus (Eiropas Farmakopejā vai citās farmakopejās minētos sinonīmus);
13.1.3. informācijā par augu izcelsmes preparātu norāda auga zinātnisko nosaukumu atbilstoši binārajai nomenklatūrai (ģints, suga, šķirne un autors) un ķīmisko tipu (kur noderīgs), auga daļas, augu izcelsmes preparāta definīciju, augu izcelsmes vielas attiecību pret augu izcelsmes preparātu, ekstraģentus, citus nosaukumus (Eiropas vai citās farmakopejās minētos sinonīmus) un palīgvielas (ja nepieciešams);
13.1.4. dokumentējot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) struktūru, norāda fizikālo formu, apraksta komponentus, kuru terapeitiskā iedarbība ir zināma, vai marķierus (molekulformula, relatīvā molekulmasa, struktūrformula, arī relatīvais un absolūtais stereoizomērs, to molekulformula un relatīvā molekulmasa), kā arī citu(-us) komponentu(-us);
13.1.5. sadaļā par augu izcelsmes vielas ražotāju norāda visu piegādātāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu augu izcelsmes vielu ražošanā, ievākšanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumus, adreses un atbildību;
13.1.6. sadaļā par augu izcelsmes preparāta ražotāju norāda visu ražotāju (arī līgumslēdzēju), kā arī visu augu izcelsmes preparāta ražošanā un testēšanā iesaistīto ražotņu vai objektu nosaukumus, adreses un atbildību;
13.1.7. augu izcelsmes vielas ražošanas procesa un procesa vadības aprakstā sniedz pilnu informāciju par augu audzēšanu un ievākšanu, ģeogrāfisko izcelsmi, audzēšanas, ievākšanas, žāvēšanas un uzglabāšanas apstākļiem;
13.1.8. augu izcelsmes preparāta ražošanas procesa un procesa kontroles aprakstā sniedz pilnu informāciju par augu izcelsmes preparāta ražošanas procesu (arī apstrādes, šķīdinātāju un reaģentu, attīrīšanas posmu un standartizācijas aprakstus);
13.1.9. ja tiek uzlabots ražošanas process, sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) apstrādi, ņemot vērā lietošanu un paredzēto lietošanas veidu. Ja nepieciešams, salīdzina augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) fitoķīmisko sastāvu (atbilstoši bibliogrāfiskajiem datiem) ar augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sastāvu, kas kā aktīvā(-ās) viela(-as) ietilpst augu izcelsmes zālēs, par ko iesniegts reģistrācijas pieprasījums;
13.1.10. skaidrojot augu izcelsmes vielas struktūru un citus raksturlielumus, ja nepieciešams, sniedz auga makroskopisko un mikroskopisko aprakstu, vielas fitoķīmisko raksturojumu un informāciju par bioloģisko aktivitāti;
13.1.11. skaidrojot augu izcelsmes preparāta struktūru un citus raksturlielumus, ja nepieciešams, sniedz fitoķīmisko un fizikālķīmisko raksturojumu un informāciju par bioloģisko aktivitāti;
13.1.12. ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikācijas;
13.1.13. ja nepieciešams, apraksta augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) analītiskās procedūras;
13.1.14. pievieno analītisko procedūru validāciju, iekļaujot augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanas eksperimentālos datus;
13.1.15. sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) sēriju un sēriju analīžu rezultātu aprakstus (arī par farmakopejā iekļautajām vielām);
13.1.16. ja nepieciešams, sniedz augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) specifikāciju pamatojumu;
13.1.17. ja nepieciešams, sniedz informāciju par augu izcelsmes vielas(-u) un augu izcelsmes preparāta(-u) testēšanā izmantotajiem atsauces (references) standartiem vai materiāliem;
13.1.18. ja augu izcelsmes vielai vai augu izcelsmes preparātam ir izstrādāta monogrāfija, reģistrācijas iesnieguma iesniedzējs var pieprasīt Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāta izsniegtu atbilstības sertifikātu;
13.2. sniedz konspektīvu pārskatu par augu izcelsmes zāļu farmaceitiskās zāļu formas izstrādi, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un devas. Ja nepieciešams, salīdzina produkta fitoķīmisko sastāvu (atbilstoši bibliogrāfiskajiem datiem) ar augu izcelsmes zālēm, par kurām iesniegts reģistrācijas iesniegums.
VI. Zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai
14. Attiecībā uz zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai Eiropas Parlamenta un Padomes 1999.gada 16.decembra Regulas (EK) Nr.141/2000 izpratnē var piemērot šo noteikumu 90.punktā minētos nosacījumus. Šādā gadījumā:
14.1. neklīniskās un klīniskās izpētes kopsavilkumos norāda pamatotus iemeslus, kādēļ nav iespējams sniegt pilnīgu informāciju;
14.2. pamato attiecīgo zāļu ieguvuma un riska attiecību, ar ko saprot zāļu terapeitisko iedarbību labvēlīgu novērtējumu, ņemot vērā visus riskus, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu vai efektivitāti saistībā ar pacientu veselības vai sabiedrības veselības aizsardzību (sabiedrības veselība).
15. Ja reģistrācijas iesniegumā, kas attiecas uz zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, iekļauj nosacījumus medicīnā plaši lietotai vielai, sistemātisko un dokumentēto attiecīgās vielas lietošanu var attiecināt uz minētās vielas lietošanu, pieļaujot atkāpes no šī pielikuma nosacījumiem.
1. Vispārīgie jautājumi
1. Reģistrācijas dokumentāciju jaunieviestās terapijas zālēm sastāda atbilstoši šo noteikumu 3.pielikumā 1., 2., 3., 4. un 5.moduļa noteiktajām formāta prasībām. Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm ir spēkā 3., 4. un 5.moduļa tehniskās prasības, un tās ir aprakstītas šo noteikumu 3.pielikumā.
2. Šajā pielikumā 2., 3. un 4.nodaļā aprakstītās īpašās prasības jaunieviestās terapijas zālēm paskaidro, kā šo noteikumu 3.pielikumā 1., 2., 3., 4.un 5.moduļa prasības piemēro jaunieviestās terapijas zālēm, un, ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu specifiskās īpašības, vajadzības gadījumā, ir noteiktas papildu prasības.
3. Attiecībā uz jaunieviestās terapijas zālēm var izmantot uz risku balstītu pieeju, lai noteiktu reģistrācijas dokumentācijā iekļaujamo kvalitātes, neklīnisko un klīnisko datu apjomu, ņemot vērā zinātniskās pamatnostādnes, kas attiecas uz zāļu kvalitāti, drošumu un efektivitāti, jo jaunieviestās terapijas zālēm piemīt specifiskas īpašības. Riska analīze var attiekties uz visu izstrādes gaitu. Riska faktori, kas būtu apsverami, var būt, piemēram, šūnu izcelsme (autologas, alogēnas, ksenogēnas), vairošanās un diferencēšanās spēja, un izraisīt imūnreakciju, šūnu manipulācijas līmenis, šūnu kombinēšana ar bioaktīvajām molekulām vai struktūrmateriāliem, gēnu terapijas zāļu veids, in vivo lietotu vīrusu vai mikroorganismu replikācijas spēja, nukleīnskābju sekvences vai gēnu integrācijas pakāpe genomā, ilgtermiņa iedarbība, onkoģenēzes risks un ievadīšanas vai lietošanas veids. Riska analīzē var ņemt vērā arī attiecīgos pieejamos neklīniskos un klīniskos datus vai pieredzi ar citām saistītām jaunieviestās terapijas zālēm.
4. Reģistrācijas dokumentācijas 2.modulī ir zinātniski pamatotas normas, kuras nav atbilstošas šo noteikumu 3.pielikuma un šī pielikuma prasībām. Ja piemēro 3.punktā aprakstīto riska analīzi, to iekļauj un apraksta 2.modulī, kurā apspriež izmantoto metodiku, konstatēto risku veidu un uz risku balstītas pieejas ietekmi uz attīstības un vērtēšanas programmu un apraksta jebkuras no risku analīzes normas, kas nav atbilstošas šo noteikumu 3.pielikuma un šī pielikuma noteiktajām prasībām.
2. Īpašas prasības attiecībā uz reģistrācijas dokumentācijas 3.moduļa sastādīšanu
2.1. visām jaunieviestās terapijas zālēm
5. Visām jaunieviestās terapijas zālēm reģistrācijas dokumentācijas 3.modulī apraksta izsekojamības sistēmu, kuru plāno izveidot un uzturēt, lai nodrošinātu atsevišķa produkta, tā izejvielu un izejmateriālu, tajā skaitā visu vielu, kas nonāk saskarē ar šūnām vai audiem, ko tas var saturēt, izsekojamību to iegūšanas, ražošanas, iepakošanas, uzglabāšanas, pārvadāšanas un piegādes laikā ārstniecības iestādei, kurā produktu izmanto.
6. Šī pielikuma 5.punktā minētā izsekojamības sistēma attiecībā uz cilvēka šūnām un audiem, kas nav asins šūnas, ir atbilstoša normatīvajiem aktiem par cilvēka audu uzkrāšanas, uzglabāšanas un izmantošanas kārtību un attiecībā uz cilvēka asins šūnām atbilst normatīviem aktiem par cilvēka asiņu un asins komponentu savākšanas, testēšanas, apstrādes, uzglabāšanas un izplatīšanas kvalitātes un drošuma standartiem, un papildina šajos normatīvajos aktos noteiktās prasības izsekojamībai.
2.2. gēnu terapijas zālēm
7. Gatavās zāles, aktīvā viela un izejvielas:
7.1. gēnu terapijas zāles, kas satur rekombinētās nukleīnskābes sekvenci vai ģenētiski modificētu mikroorganismu vai vīrusu:
7.1.1. gatavās zāles sastāv no nukleīnskābes sekvences vai ģenētiski modificēta mikroorganisma vai vīrusa, un tās ir galīgajā tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā. Gatavās zāles var kombinēt ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci;
7.1.2. aktīvā viela sastāv no nukleīnskābes sekvences vai ģenētiski modificēta mikroorganisma vai vīrusa;
7.2. gēnu terapijas zāles, kas satur ģenētiski modificētas šūnas ir tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā. Gatavās zāles var būt kombinētas ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci. Aktīvā viela sastāv no ģenētiski modificētām šūnām, kas modificētas ar kādu no šī pielikuma 7.1.1.apakšpunktā minētajām zālēm;
7.3. ja zāles sastāv no virālajiem vektoriem, izejvielas ir komponenti, no kuriem iegūts virālais vektors, proti, pamatvīrusa vektora sēkla vai plazmīdas, ko izmanto iesaiņojumšūnu transfekcijai, un iesaiņojumšūnu līnijas pamatšūnu banka.
7.4. ja zāles sastāv no plazmīdām, nevirāliem vektoriem un ģenētiski modificēta mikroorganisma, kas nav vīrusi vai virālie vektori, izejvielas ir komponenti, ko lieto vīrusu ražojošo šūnu izveidei, proti, plazmīda, saimniekbaktērijas un rekombinēto mikrobiālo šūnu pamatšūnu banka;
7.5. ģenētiski modificētu šūnu gadījumā izejvielas ir komponenti, ko izmanto, lai iegūtu ģenētiski modificētas šūnas, proti, izejvielas vektora ražošanai, vektors un cilvēku vai dzīvnieku šūnas. Labas ražošanas prakses principi ir spēkā no ražošanas etapa, kad bankas sistēmu izmanto, lai iegūtu vektoru.
8. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma 4.2.2. un 4.2.3.apakšnodaļā noteiktajām prasībām izpilda šādas īpašas prasības:
8.1. sniedz informāciju par visām izejvielām, ko izmanto aktīvās vielas ražošanā, tostarp produktiem, kas vajadzīgi cilvēku vai dzīvnieku šūnu ģenētiskajai modifikācijai un, vajadzības gadījumā, secīgai ģenētiski modificēto šūnu kultivēšanai un saglabāšanai, ņemot vērā to, ka attīrīšanas fāzes var nebūt;
8.2. attiecībā uz zālēm, kas satur mikroorganismu vai vīrusu, sniedz datus par ģenētisko modifikāciju, sekvences analīzi, virulences vājināšanos, tropismu attiecībā uz specifiskiem audiem un šūnu tipiem, šūnu cikla atkarību no mikroorganisma vai vīrusa un vecāku celma patogenitāti un raksturlielumiem;
8.3. reģistrācijas dokumentācijas atbilstošajās iedaļās apraksta ar ražošanas procesu un zālēm saistītos piemaisījumus, jo īpaši replicēties spējīgu vīrusu piemaisījumus, ja vektors ir izveidots kā replicēties nespējīgs;
8.4. attiecībā uz plazmīdām visa zāļu uzglabāšanas termiņa laikā veic dažādu plazmīdu veidu kvantifikāciju;
8.5. attiecībā uz ģenētiski modificētām šūnām testē šūnu raksturlielumus pirms un pēc ģenētiskās modifikācijas, kā arī pirms un pēc tai sekojošas sasaldēšanas un uzglabāšanas procedūras.
9. Papildus īpašajām prasībām, kas attiecas uz gēnu terapijas zālēm, attiecībā uz ģenētiski modificētām šūnām izpilda kvalitātes prasības somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem atbilstoši šī pielikuma 2.3.apakšnodaļā noteiktajam.
2.3. somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem
10. Gatavās zāles, aktīvā viela un izejvielas:
10.1. gatavās zāles sastāv no aktīvās vielas, un tās ir tiešajā iepakojumā paredzētajai izmantošanai medicīnā un kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu, kas definētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta d) apakšpunktā, gadījumā – to galīgajā kombinācijā;
10.2. aktīvā viela sastāv no inženierijas šūnām un audiem. Šūnas un audus uzskata par "inženierijas", ja tie atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta c) apakšpunktā noteiktajam;
10.3. papildu vielas (piemēram, celulārie karkasi, matricas, ierīces, biomateriāli, biomolekulas un citi komponenti), ko kombinē ar šūnām, kurām veiktas manipulācijas un kuras ir šo šūnu sastāvdaļa, uzskata par izejvielām, pat ja tās nav bioloģiskas izcelsmes;
10.4. materiālus, ko izmanto aktīvās vielas ražošanā (piemēram, barotnes, augšanas faktori) un kuri neveido aktīvās vielas daļu, uzskata par jēlvielām.
11. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma 4.2.2. un 4.2.3.apakšnodaļā noteiktajām prasībām izpilda šādas īpašas prasības:
11.1. attiecībā uz izejvielām:
11.1.1. sniedz kopsavilkumu par cilvēka audu un šūnu, kas izmantotas kā izejvielas, ziedošanu, ieguvi un testēšanu saskaņā ar normatīvajiem aktiem par cilvēku audu uzkrāšanas, uzglabāšanas un izmantošanas kārtību. Ja izejmateriāli ir neveselas šūnas vai audi (piemēram, vēža audi), to lietošana ir jāpamato;
11.1.2. ja apvieno alogēnu šūnu populācijas, apraksta apvienošanas stratēģijas un pasākumus izsekojamības nodrošināšanai;
11.1.3. iespējamo mainīgumu, ko rada cilvēku vai dzīvnieku audi un šūnas, apraksta kā daļu no ražošanas procesa validācijas, sniedz aktīvās vielas un gatavo zāļu raksturojumu, izstrādā pārbaudes, nosakot specifikācijas un stabilitāti;
11.1.4. attiecībā uz zālēm, kas veidotas uz ksenogēno šūnu bāzes, sniedz informāciju par dzīvnieku ieguves avotu (piemēram, ģeogrāfisko izcelsmi, lopkopību, vecumu), īpašiem atlases kritērijiem, infekciju profilakses un uzraudzības pasākumiem avota (donora) dzīvniekiem, dzīvnieku testēšanu attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, tostarp vertikāli pārnestajiem mikroorganismiem un vīrusiem, kā arī par pierādījumiem attiecībā uz dzīvnieku izmantošanas aprīkojuma piemērotību;
11.1.5. attiecībā uz zālēm, kas izstrādātas uz ģenētiski modificētu dzīvnieku šūnu bāzes, apraksta šūnu specifiskos raksturlielumus, kas saistīti ar ģenētisko modificēšanu. Sniedz sīku izstrādes metodes aprakstu un transgēnā dzīvnieka raksturojumu;
11.1.6. attiecībā uz šūnu ģenētisko modificēšanu, izpilda šī pielikuma 2.2.apakšnodaļā izklāstītās tehniskās prasības;
11.1.7. apraksta un pamato testēšanas režīmu visām papildu vielām (celulārajiem karkasiem, matricām, ierīcēm, biomateriāliem, biomolekulām vai citiem komponentiem), kurus kombinē ar inženierijas šūnām, kuru sastāvdaļa ir palīgvielas;
11.1.8. attiecībā uz celulārajiem karkasiem, matricām un ierīcēm, kuras atbilst aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces definīcijai, sniedz šajā pielikumā 2.4.apakšnodaļā pieprasīto informāciju par kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtējumu;
11.2. attiecībā uz ražošanas procesu:
11.2.1. ražošanas procesu apstiprina, lai nodrošinātu partiju un procesa viendabīgumu, šūnu iedarbības integritāti ražošanas un transportēšanas procesa laikā līdz pat lietošanai vai ievadīšanai un atbilstošu šūnu diferencēšanās pakāpi.
11.2.2. ja šūnas audzē tieši matricā, celulārajā karkasā vai ierīcē vai tieši uz tiem, sniedz informāciju par šūnu kultivēšanas procesa validēšanu saistībā ar šūnu augšanu, iedarbību un kombinācijas integritāti;
11.3. attiecībā uz raksturojumu un kontroles stratēģiju:
11.3.1. sniedz būtisku informāciju par šūnu populācijas vai šūnu maisījuma raksturojumu, norādot identitāti, tīrību (piemēram, nejauši mikrobu pārnēsātāji un šūnu piemaisījumi), dzīvotspēju, iedarbīgumu, karioloģiju, tumoroģenēzi un piemērotību paredzētajam izmantojumam medicīnā. Pierāda šūnu ģenētisko stabilitāti;
11.3.2. sniedz kvalitatīvo un, ja iespējams, kvantitatīvo informāciju par piemaisījumiem, kas saistīti ar zālēm un ražošanas procesu, kā arī par visiem materiāliem, kas varētu radīt sabrukšanas produktus ražošanas gaitā. Pamato piemaisījumu noteikšanas pakāpi;
11.3.3. ja aktīvajai vielai vai gatavajām zālēm nevar veikt dažus testus, ko veic pirms laišanas apgrozībā, taču tos veic svarīgākajiem starpproduktiem, un testus veic ražošanas gaitā, šāda rīcība ir jāpamato;
11.3.4. ja uz šūnu bāzes veidotās zālēs kā komponenti ir bioloģiski aktīvas molekulas (piemēram, augšanas faktori, citokīni), raksturo to ietekmi uz citiem aktīvās vielas komponentiem un mijiedarbību ar tiem;
11.3.5. ja paredzētā iedarbība ietver 3 − dimensionālu struktūru, tad kā daļu no raksturojuma norāda šūnas diferencēšanās pakāpi, šūnu strukturālo un iedarbības organizāciju un, ja nepieciešams, izveidoto ārpus šūnas matricu. Vajadzības gadījumā fizioķīmisko raksturojumu papildina ar neklīniskiem pētījumiem;
11.4. attiecībā uz palīgvielām, piemēram, transportēšanas vides komponentiem, ko izmanto uz audu pamata izstrādātās zālēs, izpilda šo noteikumu 3 pielikumā noteiktās prasības jaunām palīgvielām, izņemot gadījumus, kad ir pieejami dati par šūnu vai audu un palīgvielu mijiedarbību;
11.5. attiecībā uz izstrādes pētījumiem izstrādes programmas aprakstā norāda materiālu un procesa izvēli. Konkrētāk, apraksta šūnu populācijas integritāti gatavajā preparātā;
11.6. attiecībā uz atsauces materiāliem dokumentē un raksturo atsauces standartu, kas attiecas un ir īpaši atbilstīgs aktīvajai vielai un gatavajām zālēm.
2.4. jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces
12. Jaunieviestās terapijas zālēm, kas ietver ierīces, kā minēts Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr.1394/200 7.pantā:
12.1. sniedz zāļu fizisko raksturojumu un izklāsta to iedarbību, kā arī apraksta to izstrādes metodes;
12.2. apraksta gēnu, šūnu un audu un strukturālo komponentu mijiedarbību un saderību.
13. Kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, kas definētas Eiropas Parlamenta un Padomes regulas Nr. 1394/2007 2.panta 1.punkta d) apakšpunktā:
13.1. attiecībā uz šūnām vai audiem, kas ir daļa no kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, izpilda šī pielikuma 2.3.apakšnodaļā minētās īpašās prasības somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem un ģenētiski modificētu šūnu gadījumā – šī pielikuma 2.2.apakšnodaļā minētās īpašās prasības gēnu terapijas zālēm;
13.2. medicīniskā ierīce vai aktīvā implantējamā medicīniskā ierīce var būt aktīvās vielas integrāla daļa. Ja medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci gala produkta ražošanas, lietošanas vai ievadīšanas laikā kombinē ar šūnām, to uzskata par gala produkta sastāvdaļu;
13.3. sniedz tādu informāciju saistībā ar medicīnisku ierīci vai aktīvu implantējamu medicīnisku ierīci (kas ir aktīvās vielas vai gatavo zāļu sastāvdaļa), kas ir būtiska kombinēto jaunieviestās terapijas zāļu novērtēšanas procesā. Šāda informācija ir:
13.3.1. informācija par medicīniskās ierīces vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces izvēli un paredzēto iedarbību, kā arī pierādījumi par ierīces saderību ar citiem zāļu komponentiem;
13.3.2. pierādījumi par medicīniskās ierīces daļas atbilstību būtiskajām prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību, vai par aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas atbilstību būtiskajām prasībām, kas noteiktas normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību;
13.3.3. vajadzības gadījumā – pierādījumi par medicīniskās ierīces vai implantējamās medicīniskās ierīces atbilstību prasībām noteiktām attiecībā uz ģeogrāfisko LSE risku (ĢLR) un TSE inficēšanās risku atbilstoši normatīvajos aktos par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību noteiktajam;
13.3.4. medicīniskās ierīces daļas vai aktīvās implantējamās medicīniskās ierīces daļas novērtējuma rezultāti (ja tādi ir pieejami), ko saskaņā ar normatīvajiem aktiem par medicīnisko ierīču reģistrācijas, atbilstības novērtēšanas, izplatīšanas, ekspluatācijas un tehniskās uzraudzības kārtību veikusi pilnvarotā institūcija.
3. Īpašas prasības reģistrācijas dokumentācijai attiecībā uz 4.moduļa sastādīšanu
3.1. jaunieviestās terapijas zālēm
14. Ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu unikalitāti un to strukturālo un bioloģisko īpašību atšķirības, šo noteikumu 3.pielikuma 4.moduļa prasības attiecībā uz zāļu farmakoloģisko un toksikoloģisko testēšanu nav piemērojamas visos gadījumos. Tehniskās prasības, kas izklāstītas šī pielikuma 3.nodaļā paskaidro šo noteikumu 3.pielikuma prasību piemērošanas kārtību jaunieviestās terapijas zālēm. Vajadzības gadījumā un ņemot vērā jaunieviestās terapijas zāļu specifiskās īpašības, ir noteiktas papildu prasības.
15. Neklīniskās izpētes pārskatā iekļauj neklīniskās izstrādes loģisko pamatojumu un apraksta un pamato atbilstošo sugu un modeļu (in vitro un in vivo) izvēles kritērijus. Izvēlētais izpētes dzīvnieka modelis var būt dzīvnieks ar imūndeficītu, humanizēts dzīvnieks, inaktivēta gēna vai transgēnais dzīvnieks. Var apsvērt homologu modeļu (piemēram, pelēm tiek analizētas peles šūnas) vai slimību imitējošu modeļu izmantošanu, jo īpaši attiecībā uz imūngenitātes un imūntoksicitātes pētījumiem.
16. Papildus šo noteikumu 3.pielikuma prasībām apraksta visu strukturālo komponentu (piemēram, matricu, celulāro karkasu un ierīču) un visu papildu vielu (piemēram, šūnu produktu, biomolekulu, biovielu un ķīmisko vielu), kas ir gatavo zāļu sastāvā, nekaitīgumu, piemērotību un bioloģisko saderību. Ņem vērā to fiziskās, mehāniskās, ķīmiskās un bioloģiskās īpašības.
3.2. gēnu terapijas zālēm
17. Paredzot neklīnisko pētījumu apjomu un veidu, kas vajadzīgi, lai noteiktu pietiekami stingras prasības neklīniskajiem nekaitīguma datiem, ņem vērā gēnu terapijas zāļu izstrādes gaitu un veidu.
18. Farmakoloģijā:
18.1. nodrošina tādus in vitro un in vivo pētījumus attiecībā uz darbībām, kas saistītas ar paredzēto terapeitisko izmantojumu (proti, farmakodinamikas pētījumus, lai pamatotu koncepcijas iedarbīgumu), izmantojot modeļus un atbilstīgas dzīvnieku sugas, kuri izstrādāti, lai pierādītu, ka nukleīnskābju sekvence sasniedz paredzēto mērķi (mērķa orgānu vai šūnas) un nodrošina paredzēto iedarbību (ekspresijas līmeni un iedarbības aktivitāti). Norāda nukleīnskābes sekvences darbības ilgumu un paredzētos dozējuma režīmus, veicot klīniskos pētījumus;
18.2. mērķa selektivitātē, ja gēnu terapijas zāles ir paredzētas selektīvai vai ierobežota mērķa iedarbībai, apraksta pētījumus, kas apstiprina iedarbības un aktivitātes specifiskumu un ilgumu mērķa šūnās un audos.
19. Farmakokinētikā:
19.1. bioizkliedes pētījumos iekļauj noturības, atstarpes un mobilizācijas pārbaudes. Bioizkliedes pētījumi aplūko arī dzimumšūnas līnijas transmisijas risku;
19.2. apraksta pētījumus par izplatīšanos un transmisijas risku uz trešiem organismiem, kā arī sniedz vides apdraudējuma novērtējumu, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā attiecīgo zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti to neveikšanas iemesli.
20. Toksikoloģijā:
20.1. novērtē gatavo gēnu terapijas zāļu toksicitāti. Turklāt atkarībā no zāļu veida ņem vērā aktīvās vielas un palīgvielu individuālu testēšanu un novērtē zāļu, kas saistītas ar nukleīnskābes sekvences ekspresiju un nav paredzētas fizioloģiskai iedarbībai, in vivo iedarbību;
20.2. vienas devas toksicitātes pētījumus var kombinēt ar nekaitīguma farmakoloģijas un farmakokinētikas pētījumiem, piemēram, noturības pētījumiem;
20.3. atkārtotas devas toksicitātes pētījumus apraksta, ja cilvēkiem paredzēts lietot vairākas devas. Ievadīšanas veids un kārtība precīzi atspoguļo plānoto klīnisko dozējumu. Gadījumos, kad vienas devas ievadīšana cilvēkiem var radīt ilgstošu nukleīnskābju sekvences iedarbību, jāapsver atkārtoti toksicitātes pētījumi. Pētījumi var būt ilgāki nekā standarta toksicitātes pētījumi, ņemot vērā gēnu terapijas zāļu noturīgumu un paredzamos iespējamos riskus. Pētījumu ilgums ir jāpamato;
20.4. veic genotoksicitātes pētījumus. Tomēr standarta genotoksicitātes pētījumus veic tikai gadījumos, kad tie ir vajadzīgi, lai testētu konkrētu piemaisījumu vai pārneses sistēmas komponentu;
20.5. veic kancerogenitātes pētījumus. Standarta kancerogenitātes pētījumi grauzējiem mūža ilgumā nav nepieciešami. Tomēr atkarībā no zāļu veida novērtē tumoroģenētisko potenciālu attiecīgajiem in vivo un in vitro modeļiem;
20.6. reproduktīvā un ontoģenēzes toksicitāte. Veic pētījumus par ietekmi uz auglīgumu un vispārējo reproduktīvo funkciju. Apraksta embriofetālās un perinātālās toksicitātes pētījumus un dzimumšūnas līnijas transmisijas pētījumus, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti to neveikšanas iemesli;
20.7. attiecībā uz toksicitātes papildpētījumiem:
20.7.1. integrācijas pētījumiem, visām gēnu terapijas zālēm veic integrācijas pētījumus, izņemot gadījumus, kad šādu pētījumu neveikšana ir zinātniski pamatota, piemēram, tāpēc, ka nukleīnskābes sekvences nevar iekļūt šūnas kodolā. Attiecībā uz gēnu terapijas zālēm, kurām nav paredzēta integrācijas spēja, integrācijas pētījumus veic tikai gadījumos, ja bioizkliedes dati liecina par dzimumšūnas līnijas transmisijas risku;
20.7.2. imūngenitāti un imūntoksicitāti, pēta potenciālo imūngenitāti un imūntoksicitātes ietekmi.
3.3. somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem
21. Farmakoloģijā:
21.1. sākotnējie farmakoloģiskie pētījumi ir tādi, kas pierāda koncepcijas patiesumu. Pēta uz šūnu bāzes izstrādātu zāļu un apkārtējo audu mijiedarbību;
21.2. nosaka vēlamās iedarbības panākšanai vajadzīgo zāļu daudzumu vai iedarbīgo devu un atkarībā no zāļu veida – dozēšanas biežumu;
21.3. Turpmākus farmakoloģiskus pētījumus ņem vērā, lai novērtētu iespējamo fizioloģisko iedarbību, kas nav saistīta ar somatisko šūnu terapijas zāļu un gēnu inženierijas produktu vai papildu vielu vēlamo terapeitisko iedarbību, jo var būt slēpta bioloģiski aktīva molekula, kas nav vajadzīgais proteīns, vai vajadzīgais proteīns var iedarboties uz nevēlamiem mērķiem.
22. Farmakokinētikā:
22.1. tradicionālie farmakokinētikas pētījumi, kas aplūko uzsūkšanos, izkliedi, metabolismu un ekskrēciju, nav nepieciešami. Tomēr pēta tādus parametrus kā dzīvotspēja, dzīves ilgums, izkliede, augšana, diferencēšanās un migrācija, izņemot gadījumus, kad, ņemot vērā zāļu veidu, iesniegumā pienācīgi pamatoti pētījumu neveikšanas iemesli;
22.2. attiecībā uz somatisko šūnu terapijas zālēm un audu inženierijas produktiem, kas veido sistēmiski aktīvas biomolekulas, veic pētījumus par šo molekulu izkliedi, ilgumu un ekspresijas apjomu.
23. Toksikoloģijā:
23.1. novērtē gatavo zāļu toksicitāti. Ņem vērā aktīvās vielas, palīgvielu, papildu vielu un visu ar ražošanas procesu saistīto piemaisījumu individuālo testēšanu;
23.2. novērojumu ilgums var pārsniegt standarta toksicitātes pētījumu ilgumu, turklāt ņem vērā zāļu paredzēto mūža ilgumu un tā farmakodinamikas un farmakokinētisko raksturojumu. Pētījumu ilgums ir jāpamato;
23.3. tradicionālie kancerogenitātes un genotoksicitātes pētījumi nav vajadzīgi, veic tikai zāļu tumoroģenētiskā potenciāla pētījumu;
23.4. pēta potenciālo imūngenitāti un imūntoksicitātes iedarbību;
23.5. ja uz šūnu bāzes izstrādātas zāles satur dzīvnieku šūnas, apraksta saistītos īpašos nekaitīguma riskus, piemēram, ksenogēno patogēnu pārnešanu uz cilvēkiem.
4. Īpašās prasības reģistrācijas dokumentācijai attiecībā uz 5.moduļa sastādīšanu
4.1. jaunieviestās terapijas zālēm
24. Šī pielikuma 4.1.apakšnodaļā minētās īpašās prasības papildina šo noteikumu 3. pielikuma 5. modulī izklāstītās prasības.
25. Ja jaunieviestās terapijas zāļu klīniskās lietošanas laikā ir vajadzīga īpaša līdztekus veikta terapija un tā ietver ķirurģiskas procedūras, izpēta un apraksta terapeitisko procedūru kopumā. Klīniskās izstrādes laikā sniedz informāciju par šo procedūru standartizāciju un optimizāciju. Ja ķirurģisku procedūru laikā lietotas medicīniskās ierīces, ko izmanto jaunieviestās terapijas zāļu lietošanas, implantēšanas vai ievadīšanas mērķiem, var ietekmēt jaunieviestās terapijas zāļu iedarbības efektivitāti vai nekaitīgumu, sniedz informāciju par šīm ierīcēm. Definē īpašas prasmes un zināšanas, kas vajadzīgas, lai īstenotu lietošanas, implantēšanas, ievadīšanas vai kontroles pasākumus. Vajadzības gadījumā iesniedz veselības aprūpes speciālistu apmācību plānu par šo zāļu izmantošanas, lietošanas, implantēšanas vai ievadīšanas procedūrām.
26. Jaunieviestās terapijas zāļu raksturlielumi ir tādi, ka to ražošanas process var mainīties klīniskās izstrādes gaitā, tāpēc var būt vajadzīgi papildu pētījumi, lai pierādītu salīdzināmību.
27. Klīniskās izstrādes laikā cenšas novērst riskus, ko rada potenciāli infekcijas pārnēsātāji vai no dzīvniekiem iegūtu vielu izmantošana, un apraksta šāda veida risku mazināšanas pasākumus.
28. Devas izvēli un lietošanas biežumu nosaka, veicot devas noteikšanas pētījumus.
29. Efektivitāti attiecībā uz paredzētajām indikācijām pamato ar attiecīgiem klīnisko pētījumu rezultātiem, izmantojot klīniski pamatotus raksturlielumus attiecībā uz paredzēto lietojumu. Dažu klīnisko stāvokļu gadījumā ir vajadzīgi pierādījumi par ilgtermiņa efektivitāti. Izstrādā stratēģiju ilgtermiņa efektivitātes novērtēšanai.
30. Riska valdības plānā iekļauj stratēģiju nekaitīguma un efektivitātes ilgtermiņa kontroles pasākumiem.
31. Izstrādā nekaitīguma un efektivitātes pētījumus kombinētajām jaunieviestās terapijas zālēm, un tos veic kombinētajām zālēm kā vienam veselumam.
4.2. gēnu terapijas zālēm
32. Farmakokinētikas pētījumi cilvēkiem ietver šādus aspektus:
32.1. izplatīšanās pētījumus, kas aplūko gēnu terapijas zāļu ekskrēciju;
32.2. bioizkliedes pētījumi;
32.3. zāļu un gēnu ekspresijas funkcionālo grupu farmakokinētikas pētījumi (piemēram, izteiktie proteīni vai genomu signatūra).
33. Farmakodinamikas pētījumi cilvēkiem aplūko nukleīnskābes sekvences ekspresiju un iedarbību pēc gēnu terapijas zāļu ievadīšanas.
34. Nekaitīguma pētījumi aplūko šādus aspektus:
34.1. replicēties spējīga vektora attīstību;
34.2. jaunu celmu attīstību;
34.3. esošo genomu sekvenču jauno izkārtojumu;
34.4. ļaundabīgu augšanu, ko izraisa insercijas mutaģenēze.
4.3. somatisko šūnu terapijas zālēm
35. Attiecībā uz somatisko šūnu zālēm, kuru iedarbības veids ir balstīts uz noteiktas aktīvas biomolekulas ražošanu, pētījumos aplūko šo molekulu farmakokinētisko raksturojumu (jo īpaši izkliedi, ilgumu un ekspresijas apjomu).
36. Klīniskās izstrādes laikā aplūko bioizkliedi, noturību un ilgtermiņa saikni ar somatisko šūnu terapijas zāļu komponentiem.
37. Nekaitīguma pētījumi aplūko šādus aspektus:
37.1. izkliedi un saikni ar zāļu komponentiem pēc ievadīšanas;
37.2. ektopisko saistību;
37.3. onkoģenētisko transformāciju un šūnu vai audu reprodukcijas precizitāti.
4.4. audu inženierijas produktiem
38. Ja audu inženierijas produktiem nav jāveic tradicionālie farmakokinētikas pētījumi, klīniskās izstrādes pētījumos aplūko audu inženierijas produkta komponentu bioizkliedi, noturību un sabrukšanu.
39. Farmakodinamikas pētījumi ir izstrādāti un pielāgoti audu inženierijas produktu specifiskajām īpašībām. Iesniedz koncepcijas patiesuma pierādījumus, un pierāda produkta kinētiku paredzētās reģenerācijas, labošanas vai aizstāšanas panākšanai. Ņem vērā piemērotus farmakodinamiskos marķierus, kas saistīti ar paredzēto iedarbību un struktūru.
40. Attiecībā uz nekaitīguma pētījumiem piemēro šī pielikuma 37.punktā noteiktos nekaitīguma pētījuma aspektus.
(saskaņā ar Komisijas regulas Nr. 1234/2008 4.panta 1.punktā minētajām Komisijas pamatnostādnēm)
Iesniegums
saskaņā ar Ministru kabineta 2006.gada 9.maija noteikumu Nr.376 "Zāļu reģistrēšanas kārtība" 125.1 punktu*
Application in Accordance with Clause 1251 of the Cabinet of Minister’s Regulation No.376 "Medicinal Product Registration Procedure"*
| Reģistrācijas apliecības īpašnieks/Marketing authorization holder | ||
| Nosaukums/Name | ||
| Adrese/Address | Pasta indekss/Postal code | Pilsēta/City |
| Kontaktpersona/Contact person | Valsts/Country | |
| Tālruņa numurs/Phone | Elektroniskā pasta adrese/E-mail address | |
Zāles, kuras trīs gadus nav bijušas Latvijas tirgū ar vismaz vienu iepakojumu
The medicinal product that has not been placed on the Latvian market within three years with at least one packaging
| Informācija par zālēm/Information on medicinal product | ||
| Zāļu nosaukums/ Medicinal product name | Zāļu stiprums, forma/ Strength, form | Reģistrācijas Nr./ Marketing authorization No. |
|
Izņēmuma tiesību pamatojums (saskaņā ar Ministru kabineta 2006.gada 9.maija noteikumu Nr.376 "Zāļu reģistrēšanas kārtība" 125.1 punktu)/ Justification for exemption/(in accordance with Clause 125.1 of the Cabinet of Minister’s Regulation No.376 "Medicinal Product Registration Procedure" | Pagarinājuma termiņš/ Possible extension |
 Izņēmuma tiesības var piemērot zālēm, kuru neesība var radīt risku sabiedrības veselībai vai kurām Latvijas zāļu reģistrā ir četri vai mazāk analogi (ņemot vērā ATĶ kodus, terapeitiskās alternatīvas, indikācijas, ievadīšanas veidu)/ There is lack of suitable alternative medicinal products which means that there is a potential for adverse impact on public health or the medicinal product has four or fewer analogues in the Register of Medicinal Products of the Republic of Latvia (in view of ATC codes, therapeutic alternatives, indication, route of administration) | 3 gadi/ 3 years |
 Izņēmuma tiesības var piemērot zālēm, kas ir daļa no valsts materiālo rezervju medikamentiem saskaņā ar normatīvajiem aktiem par neatliekamās medicīniskās palīdzības nodrošināšanu un pretepidēmijas pasākumiem, medikamentu nodrošinājuma sistēmas sagatavošanu un darbu valsts apdraudējuma gadījumā, kā arī ģenēriskām zālēm, bioloģiskas izcelsmes zālēm, zālēm, kurām apstiprināta lietošana bērniem, retu slimību ārstēšanai paredzētajām zālēm, zālēm, kuras paredzētas parenterālai ievadīšanai/ The medicinal product is a part of national reserves of medicinal products in accordance with regulatory enactments on ensuring emergency medicinal aid and anti-epidemic measures, development of medicinal product provision system and work in case of threat to state security, generic medicinal products, biological medicinal products, medicinal products that have been approved for paediatric use, orphan drugs, medicinal products intended for parenteral administration | 3 gadi/ 3 years |
 Izņēmuma tiesības var piemērot zālēm, kas paredzētas tiesiskam eksportam uz trešajām valstīm/ The medicinal product is intended for certified export to non-EEA countries (third countries) | 3 gadi/ 3 years |
 Izņēmuma tiesības var piemērot zālēm, kas reģistrētas savstarpējās atzīšanas (MR) vai decentralizētajā (DC) reģistrācijas procedūrā ar Latviju kā atsauces valsti (zāļu izplatīšanas iespējas nodrošināšanai iesaistītajās dalībvalstīs)/ The medicinal product has been mutually recognised through the mutual recognition (MR) or decentralized (DC) procedure with Latvia as RMS (to ensure supply of medicinal products in participating Member States) | 3 gadi/ 3 years |
 Izņēmuma tiesības var piemērot zālēm gadījumos, ja notiek plānotas izmaiņas zāļu reģistrācijas dokumentācijā un spēkā esoša zāļu reģistrācijas apliecība ir nepieciešama, lai pacientus nodrošinātu ar zālēm/ The medicinal product for which there is an on-going planned variation in the product registration dossier and valid marketing authorization is required to ensure patients with the medicinal product | no 1 gada līdz 3 gadiem/ from 1 to 3 years |
Iesnieguma iesniedzējs apliecina, ka iesniegumā norādītā informācija ir pareiza un to apstiprinošs pamatojums tiks iesniegts nedēļas laikā pēc Zāļu valsts aģentūras pieprasījuma.
The applicant declares that the above information is correct and that evidence justifying the above claims will be provided within one week on any request by the State Agency of Medicines.
|
Paraksts/Signature
|
Vārds, uzvārds/Name, surname
| Datums/Date |
Piezīmes.
1. * Atbilst Eiropas Parlamenta un Padomes 2001.gada 6.novembra direktīvas 2001/83/EK 24.panta 4., 5. un 6.punktam (In accordance with Clause 4, 5 and 6 of Article 24 of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and the Council as of 6 November 2001).
2. Dokumenta rekvizītu "paraksts" neaizpilda, ja dokuments ir sagatavots atbilstoši normatīvajiem aktiem par elektronisko dokumentu noformēšanu.